Pesquisa de células: desenvolveu uma nova geração de pró-drogas de IL-15 restritas a tumores de alta eficiência e baixa toxicidade

A Cell Research publicou online um artigo de pesquisa A pró-citocina IL-15 condicional ao tumor reativa a imunidade antitumoral com toxicidade limitada, que foi concluída por Peng Hua, pesquisador do Instituto de Biofísica, Academia Chinesa de Ciências, e Fu Yangxin, a professor da University of Texas Southwestern Medical Center. Pesquisa e desenvolvimento de uma nova geração de pró-drogas de IL-15 restritas a tumor de alta eficiência e baixa toxicidade.

Atualmente, a maioria da imunoterapia tumoral se concentra no bloqueio de sinais imunossupressores ou na ativação de sinais imunoestimuladores. No entanto, a toxicidade grave relacionada ao tratamento e o controle insuficiente do tumor causada por distribuição não direcionada ao tumor limitam a aplicação clínica da imunoterapia. IL-2 é uma citocina pleiotrópica que pode expandir células T e células NK. A IL-2 também pode ativar células T imunossupressoras (células T regulatórias, Treg), induzir a morte de células T efetoras (morte celular induzida por ativação, AICD), estimular células endoteliais vasculares e produzir efeitos colaterais graves, portanto, não foi aplicada clinicamente. Comparado com IL-2, IL-15 tem as seguintes vantagens no tratamento de tumor: IL-15 pode evitar a morte celular induzida por ativação e induzir a produção e proliferação em estado estacionário de células T de memória de vida mais longa; IL-15 não irá expandir as células Tregs aumentadas; A IL-15 não atua nas células endoteliais vasculares para causar efeitos colaterais sistêmicos. Portanto, a IL-15 é atualmente uma potencial citocina de imunoterapia tumoral. No entanto, os receptores de IL-15 são amplamente expressos em tecidos periféricos, e a administração da injeção de IL-15 pode causar efeitos colaterais tóxicos e limitar o efeito terapêutico dos tumores. Com base na atividade imunomoduladora da IL-15, os pesquisadores desenvolveram um pró-fármaco antitumoral altamente eficaz e pouco tóxico - pró-IL-15 pela primeira vez. Os pesquisadores conectaram o domínio extracelular de IL-15Rβ ao terminal N de IL-15 por meio de um polipeptídeo substrato de protease-14 de matriz metálica (que é altamente expresso em tecidos tumorais e baixo em tecidos normais) para reversibilidade. Para bloquear a atividade da IL-15. A Pro-IL-15 está em um estado fechado na periferia para evitar a liberação de atividade e causar toxicidade; quando a droga entra no tecido tumoral, a metaloproteinase-14 altamente expressa no tumor digere e cliva o segmento de peptídeo de conexão, libera a atividade da IL-15 e ativa a reação de imunidade antitumoral.

Pro-IL-15 reduz a toxicidade sistêmica, bloqueando a ativação e expansão das células NK periféricas e células T, mas retém a capacidade antitumoral eficaz. O efeito antitumoral de Pro-IL-15 depende das células T CD8+ e da molécula efetora IFN-γ inerentemente presente no tumor. O tratamento com Pro-IL-15 aumenta significativamente as células T TCF1+Tim-3-CD8+ semelhantes às células-tronco em tecidos tumorais e ajuda a superar a tolerância do bloqueio do ponto de controle imunológico (ICB). Além disso, no&frio" modelo de tumor com menos infiltração de células imunes, como TUBO, pró-IL-15 combinada com terapia direcionada de inibidor de tirosina quinase (TKI) produz um efeito terapêutico antitumoral sinérgico, indicando que pró-IL-15 ajuda a superar a resistência à terapia direcionada. Esta pesquisa resolverá o problema de grandes efeitos tóxicos e colaterais encontrados na aplicação clínica de citocinas e tem um importante significado orientador para superar a tolerância ao tratamento de bloqueio do ponto de verificação imunológico e melhorar a eficácia de drogas direcionadas.