A nova geração pi3kδ inibidor / Nova combinação de anticorpos monoclonais CD20 (umbralisib + Ublituximab) Fase III Sucesso Clínico!

A TG Therapeutics é uma empresa biofarmacêutica dedicada ao desenvolvimento de terapias inovadoras para pacientes com doenças mediadas por células B. Recentemente, a empresa anunciou os resultados positivos do teste global unity-CLL da Fase III. O estudo foi realizado em pacientes que não haviam recebido tratamento anterior (tratamento primário) e leucemia linfocítica crônica refratária /refratária (tratada) (LLA), e avaliou a eficácia e a segurança do regime combinado de umbralisib e ublituximabe (U2), e comparado com a solução obinutuzumab + cloroambucil.

O julgamento foi realizado sob o acordo de Avaliação de Programas Especiais (SPA) com a FDA. Os resultados mostraram que o estudo atingiu o ponto final primário na análise provisória pré-especificada: De acordo com a avaliação do Comitê independente de Revisão (IRC), em comparação com o grupo de tratamento obinutuzumab + cloroambucil, o grupo de tratamento U2 não apresentou progressão de sobrevida (PFS) Uma melhora estatisticamente significativa (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

Devido à sua excelente eficácia, o julgamento será encerrado mais cedo por recomendação do Conselho Independente de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB). De acordo com os dados do estudo, a TG planeja apresentar um regime U2 para aplicações regulatórias para pacientes com LLL que não tenham recebido tratamento anterior (tratamento inicial) e pacientes com CLL recaídas/refratárias (tratadas) até o final de 2020.

Umbralisib é um inibidor de PI3Kδ de nova geração que inibe exclusivamente o CK1-ε, o que pode permitir que ele supere alguns dos problemas de tolerância associados ao inibidor PI3Kδ de primeira geração. ublituximabe é um novo anticorpo monoclonal anti-CD20 que tem como alvo um epítopo único de antígeno CD20 em linfócitos B maduros.

Se aprovado, o U2 fornecerá um novo regime não quimioterápico para pacientes com LLL que não receberam tratamento anteriormente (tratamento inicial) e pacientes com LLA que falharam ou retiveram em tratamentos anteriores.

Leucemia linfocítica crônica (LLL) é o tipo mais comum de leucemia adulta. Estima-se que, em 2020, mais de 20.000 novos casos de CLL serão diagnosticados nos Estados Unidos. Embora os sintomas da LLL possam desaparecer por algum tempo após o tratamento inicial, a doença é considerada incurável, e muitas pessoas precisarão de tratamento adicional devido à recorrência de células malignas.

John Gribben, MD, Professor de Oncologia Médica do Barts Cancer Institute, Londres, Reino Unido, disse: "Estamos muito satisfeitos em ver que este importante ensaio está em pacientes de primeira linha e recaídas / refratárias da LLL A combinação de umbralisib e ublituximabe alcançou resultados positivos. Os resultados de hoje marcam o primeiro ensaio clínico bem sucedido da fase III com base no regime de terapia PI3Kδ na população de pacientes com LMC, incluindo pacientes que não receberam tratamento anteriormente. Atualmente, a CLL ainda não tem cura e ainda há uma necessidade urgente de novas opções de tratamento, especialmente aquelas que fornecem diferentes mecanismos e opções de tratamento seguras. "

ublituximabe é um novo tipo de anticorpo monoclonal anti-CD20 glicoprojetado que tem como alvo o epítopo único de antígeno CD20 em linfócitos B maduros. Este epítopo é diferente de muitos anticorpos monoclonais CD20 atualmente no mercado, incluindo ofatumumab, ocrelizumabe / rituximab, obinutuzumab (GA101).

Atualmente, o ublituximabe está em fase III de desenvolvimento clínico para o tratamento da esclerose múltipla (EM) e leucemia linfocítica crônica (LLA).

Umbralisib é um inibidor de dupla ação de fosfoinositide-3-kinase δ (PI3Kδ) e casein quinase 1ε (CK-1ε), o que pode permitir que ele supere algumas das questões de tolerância associadas com os inibidores PI3Kδ de primeira geração. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) é uma classe de enzimas envolvidas em várias funções celulares, como proliferação e sobrevivência celular, diferenciação celular, transporte intracelular e imunidade. PI3K tem quatro subtipos (α, β, δ e γ), dos quais o subtipo δ é fortemente expresso em células de origem hematopoiética, frequentemente associadas com linfoma associado a células B.

Umbrasib tem potência nanomolar contra o subtipo δ de PI3K, e tem alta seletividade para os subtipos α, β e γ. Umbralisib também inibe exclusivamente a caseinquina 1-ε (CK1-ε), que pode ter um efeito anticâncer direto, e também pode modular a atividade celular T associada a eventos adversos imunomediados anteriormente observados em inibidores pi3K.

Os inibidores PI3Kδ atualmente aprovados estão associados à toxicidade mediada pela autoimunidade, como hepatotoxicidade, toxicidade pulmonar e colite. Em comparação com os inibidores pi3k aprovados, as diferenças específicas de umbralisib, seu efeito inibitório único em CK1-ε, e sua estrutura química única e patenteada podem ter características diferenciadas na classe inibidora PI3K.

Em janeiro deste ano, a TG começou a submeter uma nova aplicação de medicamentos (NDA) à FDA dos EUA, buscando aprovação acelerada de umbralisib para pacientes com linfoma de zona marginal previamente tratado (MZL) e linfoma folicular (FL).

Anteriormente, a FDA concedeu quatro qualificações de drogas órfãs (ODD) para umbralisib, incluindo FL e todos os três MZLs (linfonodos, nódulos extralífémicos e baço MZL). Além disso, a FDA concedeu à Umbralisib uma qualificação inovadora de medicamentos (DBT) para o tratamento de pacientes adultos com MZL recaída ou refratária que haviam recebido anteriormente pelo menos uma terapia anti-CD20.