O primeiro conjugado de drogas peptídicas Melflufen é aplicado nos EUA para tratar mieloma triplo refratário!

A Oncopeptipes AB é uma empresa farmacêutica focada no tratamento direcionado de doenças refratárias do sangue. Recentemente, a empresa anunciou que apresentou um novo pedido de medicamento (NDA) à Administração de Medicamentos e Alimentos dos EUA (FDA), buscando aprovação acelerada de melflufeno (flufenamida melfalana) combinado com dexametasona para o tratamento de mieloma múltiplo refratário triplo (MM) ) Pacientes adultos. Refratário triplo significa que a doença do paciente&# 39 é ineficaz contra pelo menos um inibidor de proteassoma, um imunomodulador e um anticorpo monoclonal anti-CD38. Após enviar o NDA ao FDA, os Oncopeptides iniciarão um programa de acesso expandido (EAP) nos Estados Unidos, para que o melflufen possa ser usado para tratar pacientes com necessidades médicas não atendidas significativas.

Melflufen é um candidato principal dos Oncopeptides' plataforma proprietária peptídeo-droga conjugada (PDC). Este é o primeiro PDC direcionado à aminopeptidase, que pode converter rapidamente o agente alquilante felfalano (melfalano). A carga útil é transferida para as células tumorais. Devido à sua alta lipofilicidade, o melflufeno pode ser rapidamente absorvido pelas células do mieloma. Uma vez dentro da célula, o peptídeo acoplado ao melflufeno é imediatamente clivado pela aminopeptidase, liberando um agente alquilante hidrofílico que efetivamente carrega o melfalano, e fica preso dentro da célula, causando mais afluxo e clivagem do melflufeno até o consumo extracelular de todo o melflufen.

O meftlufeno é ativado pelas aminopeptidases, que estão presentes em todas as células humanas, mas são superexpressas em muitos cânceres, incluindo o mieloma. As aminopeptidases desempenham um papel fundamental no reparo do DNA, proliferação celular, morte celular programada e angiogênese do tumor. No teste in vitro, devido ao aumento da concentração do melfalano aprisionado intracelularmente, o melflufen é 50 vezes mais potente nas células do mieloma que o melfalano, que pode rapidamente induzir danos irreversíveis ao DNA das células do mieloma, levando à apoptose. Em estudos pré-clínicos, o melflufen demonstrou citotoxicidade para células de mieloma resistentes a várias outras terapias (incluindo agentes alquilantes) e também demonstrou inibir a indução e a angiogênese do reparo de DAN em estudos pré-clínicos.

Esta aplicação é baseada nos resultados do estudo HORIZON da fase II principal. Este estudo avaliou a eficácia do melflufeno intravenoso combinado com dexametasona no tratamento de mieloma múltiplo refratário recidivado (RRMM). Um total de 157 pacientes foram incluídos no estudo. Após o tratamento com imunomoduladores (IMiD) e inibidores de proteassoma (PI), esses pacientes foram tratados com pomalidomida e / ou Darzalex (daratumumab). Anti) Não sensível. A população de pacientes deste estudo incluiu um subgrupo de pacientes com doença tríplice refratária e / ou extramedular e / ou com características citogenéticas de alto risco.

Os dados mostraram que: (1) na população com intenção de tratar (ITT, n=157), a taxa de resposta geral (ORR) foi de 29%, a sobrevida média livre de progressão (PFS) foi de 4,2 meses e a a sobrevida global média (OS) foi de 11,6 meses; entre os pacientes com respostas ao tratamento, a mediana da duração da remissão (DOR) foi de 5,5 meses e a mediana da PFS foi de 8,5 meses. (2) No subgrupo refratário triplo (n=119), a RRO foi de 26%, a PFS mediana foi de 3,9 meses e a SG mediana foi de 11,2 meses; entre os pacientes com respostas ao tratamento, a DOR mediana foi de 4,4 meses e a PFS mediana foi de 8,5 meses. (3) No subgrupo de doenças extramedulares (EMD, n=55), a RRO foi de 24%, a PFS mediana foi de 2,9 meses e a SG mediana foi de 6,5 meses; entre os pacientes com resposta ao tratamento, DOR mediana foi de 5,5 meses e a PFS mediana foi de 17,3 meses. Todos esses dados foram confirmados pelo Comitê de Revisão Independente (IRC).

Os resultados mostram que o melflufeno combinado com o regime de dexametasona tem o potencial de fornecer uma opção de tratamento para pacientes com MMRR de difícil tratamento e prognóstico ruim, incluindo pacientes com mieloma tríplice refratário e pacientes com doença extramedular (EMD). Neste estudo, o tratamento com melflufeno + dexametasona mostrou alívio duradouro e aprofundou-se com a extensão do tempo de tratamento, indicando que os pacientes podem se beneficiar do tratamento a longo prazo.