Ipsen Palovarotene entrou em revisão prioritária nos Estados Unidos e na Europa: Inibe efetivamente a ossificação heterotópica!

A empresa farmacêutica francesa Ipsen (ipsen) anunciou recentemente que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aceitou o novo pedido de medicamentos (NDA) da palovarotene e concedeu revisão prioritária, que é usada para tratar displasia fibrosa de ossificans progressivo (FOP, também conhecida como "Síndrome do Homem de Pedra"). A FDA tomará uma decisão de revisão antes de 30 de novembro de 2021. Além da FDA, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e a Swissmedic também aceitaram o pedido de autorização de marketing (MAA) da Palovarotene e concederam revisão prioritária.

Se aprovado, a palovarotene se tornará a primeira droga do mundo para o tratamento de ossíficos de fibrodysplasia progressiva (FOP). Palovarotene é um agonista receptor de ácido retinóico oral, seletivo e retinóico (RAR gama) usado para prevenir a ossificação heterotópica (nova formação óssea). Anteriormente, a FDA concedeu a palovarotene a designação de doença pediátrica rara (RPDD) e a designação inovadora de medicamentos (BTD) para o tratamento de FOP. A Palovarotene foi obtida pela aquisição da Clementia Pharmaceuticals pela Ipsen em abril de 2019.

O FOP é uma doença genética autossômica dominante muito rara, com uma prevalência estimada de 1,36 por milhão de pessoas. No entanto, o número de casos confirmados varia de país para país. O FOP é caracterizado pela formação de novos ossos fora do sistema esquelético normal, como a formação de novo osso no tecido conjuntivo mole (músculos e tendões). Esse processo é chamado de ossificação heterotópica (HO), que pode ser acompanhada de inchaço doloroso do tecido mole ou "convulsão" flare-up)".

Convulsões são comuns e são um fator importante na formação de novo HO, mas o HO também pode se formar sem convulsões. Uma vez formada a HO, será irreversível, causando inconveniência e redução da expectativa de vida. Fop é uma doença cruel e devastadora. Muitos pacientes são contidos em uma cadeira de rodas ou trancados em uma determinada posição e não podem se mover, e sua vida útil é muito reduzida. Atualmente, não há tratamento efetivo para FOP.

Estrutura molecular de palovaroteno (fonte da imagem: focusbio.com.au)

O FOP é causado por mutações genéticas ALK2/ACVR1 (tipo receptor de activina IA/activina quinase 2, MIM102576). Mutações no ACVR1 levam à ativação contínua da sinalização do receptor de proteína morfogenética óssea (BMP), induzindo assim os pacientes a produzir anormalidades. Um pouco de ossificação.

Como agonista rarγ seletivo, o palovaroteno pode inibir a transdução de sinal BMP, impedindo assim a ossificação heterotópica e atrasando a progressão desta doença devastadora.

O Dr. Howard Mayer, vice-presidente executivo e chefe de pesquisa e desenvolvimento da ipsen, disse: "Como não há tratamento aprovado para esta doença progressiva e debilitante, as necessidades médicas da comunidade FOP ainda não estão sendo atendidas. Este ano é a descoberta da mutação genética ALK2/ACVR1 que causa o FOP. No 15º ano, a palovarotene é a primeira droga do mundo com potencial para tratar essa doença. Nossa equipe da Ipsen está agora trabalhando em estreita colaboração com as agências reguladoras para trazer essa opção de tratamento potencial para FOPs em todo o mundo Pacientes. Gostaríamos de agradecer a todos os pacientes do FOP, suas famílias, equipes de enfermagem e equipes médicas que participaram do projeto clínico palovarotene.".

Mecanismo de ação da palovarotene (fonte da imagem: mosmedpreparaty.ru)

O palovarotene NDA é baseado principalmente em dados do teste MOVE em andamento (NCT03312634), que é o primeiro teste global multicêntrico fase 3 realizado em termos de FOP. Move é um ensaio de marca aberta, de um braço que está avaliando a eficácia e a segurança do regime de dosagem crônica/de início palovarotene na redução de novos hos anuais em pacientes FOP.

A análise pós-hoc do ponto final primário do estudo mostrou que, em comparação com indivíduos não tratados no estudo de história natural (n=98, 23318 milímetros cúbicos), sujeitos tratados com palovaroteno (n=97, 8821 milímetros cúbicos) tiveram A média anual do novo volume de HO diminuiu 62% (efeitos lineares mistos ponderados nominais [wLME] previsão do modelo, -11611 milímetros cúbicos , p=0,0292). Em geral, 29,3% dos indivíduos relataram pelo menos um evento adverso grave (EA), incluindo sujeitos com desenvolvimento esquelético imaturo na linha de base, e 27,1% dos indivíduos apresentaram fechamento prematuro da epífise (PCP) ou doença epífise. A partir da data de corte dos dados, os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento incluíram doenças de pele e tecido subcutâneo (97%), doenças gastrointestinais (77,8%) e infecções (74,7%).