A FDA dos EUA aceita uma nova geração de inibidor PI3Kδ/novo CD20 Combinação de Anticorpos Monoclonais (umbralisib+Ukoniq)!

A TG Therapeutics é uma empresa biofarmacêutica dedicada ao desenvolvimento de terapias inovadoras para doenças mediadas por células B. Recentemente, a empresa anunciou que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aceitou um pedido de licença biológica (BLA) para ublituximabe, combinado com Ukoniq (bumbralisi) (programa U2), para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC) e pequenas células Pacientes com linfoma (SLL). A FDA designou a data-alvo da "Lei de Taxas de Usuário de Medicamentos Prescritos" (PDUFA) como 25 de março de 2022. A FDA também notificou a empresa de que atualmente não planeja convocar uma reunião do comitê consultivo para discutir este pedido.

Se aprovado, o regime U2 fornecerá um novo regime livre de quimioterapia para pacientes com LLC/LLC /SLL (tratada) que não receberam tratamento anteriormente (tratamento inicial) e receberam tratamento anteriormente. No protocolo U2, ublituximabe é um novo anticorpo monoclonal glicoengenheiro que tem como alvo um epítope único do antígeno CD20 em linfócitos B maduros. Ukoniq é um inibidor oral, uma vez diário, de nova geração pi3Kδ que inibe exclusivamente o CK1-ε, o que pode permitir que ele supere alguns dos problemas de tolerância associados ao inibidor pi3Kδ de primeira geração.

Em fevereiro de 2021, Ukoniq (comprimidos de 200mg) recebeu aprovação acelerada da FDA dos EUA para o tratamento de: (1) Pacientes que receberam pelo menos um tipo de linfoma de zona marginal recaída ou refratário (MZL) com base em um regime anti-CD20 (2) Pacientes adultos com linfoma folicular recaído ou refratário (FL) que receberam pelo menos 3 terapias sistêmicas. Em termos de medicação, a dose recomendada de Ukoniq é de 800mg (4 comprimidos), tomado uma vez por dia oralmente com alimentos.

Vale ressaltar que o Ukoniq é o primeiro e único inibidor oral, uma vez por dia, fosfoinositide-3-quinas δ e (PI3K-δ) e casein quinase 1 aprovado para o tratamento de inibidor duplo MZL/refratário recaípso e FL. -ε (CK1-ε).

U2 BLA baseia-se nos resultados positivos do teste de UNITY-CLL da fase III global. O estudo foi realizado em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) não tratada anteriormente e refratária(tratada). Avaliou a eficácia e a segurança do regime U2 e comparou-o com obinutuzumab + clororambucil O esquema (O+Chl) foi comparado. O julgamento foi realizado de acordo com o acordo de Avaliação do Programa Especial (SPA) alcançado com a FDA.

Os dados detalhados do estudo foram anunciados na reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) em dezembro de 2020. Os resultados mostraram que o estudo chegou ao ponto final primário: De acordo com a avaliação do Comitê Independente de Revisão (IRC), um seguimento mediano de 36,7 meses, em comparação com o grupo de tratamento O+Chl, o grupo de tratamento U2 apresentou uma sobrevida estatisticamente significante livre de progressão (PFS) Melhora significativa na significância (FPS mediana: 31,9 meses vs 17,9 meses; HR=0,546; P<>

Vale ressaltar particularmente que a melhoria da PFS do regime U2 em relação ao regime O+Chl foi consistente em todos os subgrupos testados, incluindo pacientes recém-tratados (CPF mediano: 38,5 meses versus 26,1 meses, HR=0,482 ) E pacientes recaídos/refratários (CPF mediano: 19,5 meses versus 12,9 meses, HR=0,601).

Além disso, a taxa de resposta global (ORR) do grupo U2 foi significativamente maior do que a do grupo O+Chl (ORR: 83,3% vs 68,7%; p<0.001). in="" terms="" of="" safety,="" for="" the="" u2="" group,="" when="" the="" median="" treatment="" exposure="" time="" is="" 21="" months,="" the="" severity="" of="" most="" adverse="" events="" (ae)="" is="" grade="" 1="" or="" 2,="" and="" it="" is="" relatively="" between="" the="" newly="" treated="" and="" treated="" patients="">

Leucemia linfocítica crônica (LLC) é o tipo mais comum de leucemia adulta. Estima-se que, em 2020, 45 mil novos casos de LLC serão diagnosticados em todo o mundo. Embora os sintomas e sinais de LLC possam desaparecer por um tempo após o tratamento inicial, a doença é considerada incurável e muitos pacientes precisarão de tratamento adicional devido à recorrência de células malignas.

Ublituximabe é um novo tipo de anticorpo monoclonal glicomotor que tem como alvo um epítope único de antígeno CD20 em linfócitos B maduros. Este epítope é diferente de muitos anticorpos monoclonais CD20 atualmente no mercado, incluindo ofatumumab, ocrelizumab/rituximab, obinutuzumab (GA101). Atualmente, o ublituximabe está em fase III de desenvolvimento clínico para o tratamento da LLC e da esclerose múltipla (EM).

Umbralisib é um inibidor de dupla ação de PI3Kδ e CK-1ε, o que pode permitir que ele supere algumas das questões de tolerância associadas à primeira geração de inibidores pi3Kδ. Fosfattidylinositol-3 quinase (PI3K) é uma classe de enzimas envolvidas na proliferação e sobrevivência celular, diferenciação celular, transporte intracelular e imunidade e outras funções celulares. Pi3K possui quatro subtipos (α, β, δ e γ), entre os quais o subtipo δ é fortemente expresso em células de origem hematopoiética e é frequentemente associado com linfoma associado a células B.

Umbrasib tem potência nanomolar para o subtipo delta de PI3K, e tem alta seletividade para os subtipos alfa, beta e gama. Umbralisib também inibe exclusivamente a quinase de 1-ε (CK1-ε), que pode ter um efeito anticâncológico direto, e também pode modular a atividade celular T associada a eventos adversos mediados por imunidade observados em inibidores pi3K anteriores.

Os inibidores pi3Kδ atualmente aprovados estão relacionados à toxicidade mediada por autoimunes, como toxicidade hepática, toxicidade pulmonar e colite. Em comparação com os inibidores PI3K aprovados, a diferença específica do umbralisib, seu efeito inibidor único sobre ck1-ε, e sua estrutura química única e patenteada podem ter características diferentes na classe inibidora pi3K.