Ayvakit mostra forte eficácia no tratamento de SM avançado: a taxa de remissão total é de 75%!

A Blueprint Medicines, parceira da CStone, é uma empresa de medicina de precisão especializada em câncer geneticamente definido, doenças raras e imunoterapia contra o câncer. Recentemente, a empresa anunciou os resultados positivos de ensaios clínicos da Fase I EXPLORER e fase II PATHFINDER avaliando o medicamento anticancerígeno Ayvakit (avapritinib) direcionado para o tratamento de pacientes com mastocitose sistêmica avançada (SM).

Consistente com os resultados do estudo EXPLORER relatado anteriormente, o tratamento Ayvakit reduziu significativamente a carga das células de mastro, mostrou uma alta taxa de resposta global (ORR: 75%) e taxa de resposta completa (CR) e benefícios clínicos duráveis, incluindo sobrevida geral prolongada (OS) ). Neste estudo, a Ayvakit foi geralmente bem tolerada, e a segurança de 200 mgs uma vez por dia (QD) apresentou melhora. Com base nesses dados, a Blueprint Medicines planeja enviar um novo aplicativo de medicamentos suplementar (sNDA) para a Ayvakit para o tratamento de SM avançado à Food and Drug Administration (FDA) dos EUA no quarto trimestre de 2020.

SM é uma doença rara e debilitante. Quase todos os pacientes são causados pela mutação KIT D816V. A proliferação descontrolada e a ativação de células de mastro podem levar a complicações fatais. Entre os subtipos avançados de SM, a sobrevida global mediana (OS) de SM agressivo (ASM) é de cerca de 3,5 anos, e a média de OS de SM com tumores hematológicos relacionados (SM-AHN) é de cerca de 2 anos. Célula de mastro A média de os os da leucemia (MCL) é inferior a 6 meses. Ayvakit é uma terapia de precisão para SM, e é o único inibidor kit D816V altamente potente que foi clinicamente comprovado em SM.

Atualmente, não há tratamento aprovado que iniba seletivamente a mutação KIT D816V. O inibidor multi-quinase midostaurin é aprovado para o tratamento de SM avançado. De acordo com os critérios do IWG, o ORR é de 28%. O ORR é definido como remissão completa, remissão parcial ou melhora clínica.

Andy Boral, MD, Diretor Médico da Blueprint Medicines, disse: "Há uma necessidade urgente de novas opções de tratamento para resolver o problema de infiltração de células de mastro associadas ao SM avançado. Embora haja intervenções terapêuticas, isso muitas vezes leva a danos extensos aos órgãos e baixas taxas de sobrevivência. Esses dados mais importantes enfatizam os efeitos transformadores mostrados por Ayvakit: a carga celular do mastro do paciente é significativamente reduzida, a resposta duradoura se aprofunda ao longo do tempo, e a sobrevida geral é significativamente maior em comparação com os resultados históricos. Com base nesses positivos positivos Como resultado, nosso objetivo é trazer rapidamente essa terapia promissora aos pacientes, com o objetivo de melhorar e estender sua vida útil para além dos tratamentos disponíveis atualmente."

Dados de teste EXPLORER e PIONEER:

Nesses dois ensaios, 85 pacientes foram avaliados para eficácia de acordo com os critérios modificados do IWG-MRT-ECNM (critérios de IWG), incluindo 44 pacientes tratados com uma dose inicial de 200 mgs uma vez por dia (QD). Prazo para relatório dos principais resultados: O teste explorer é 27 de maio de 2020, o teste PHTHFINDER é 23 de junho de 2020, e a avaliação de mitigação revisada pelo centro será concluída em setembro de 2020. O ponto final do registro baseia-se na revisão central da taxa de resposta global (ORR) e duração da resposta (DOR). O ORR é definido como remissão completa, remissão parcial ou melhora clínica da recuperação completa ou parcial da contagem sanguínea periférica (CR/CRh). Todas as respostas clínicas relatadas foram confirmadas.

No estudo EXPLORER, 53 pacientes puderam ser avaliados para remissão, o tempo médio de seguimento foi de 27,3 meses, o ORR foi de 76% (IC95%: 62%, 86%) e 36% dos pacientes obtiveram CR/CRh. A mediana do DOR foi de 38,3 meses (IC95%: 21,7 meses, NE). A média do SO não pode ser estimada (IC 95%: 46,9 meses, NE).

Uma análise provisória pré-especificada do estudo PHTHFINDER mostrou que 32 pacientes podem ser avaliados para remissão, com tempo médio de seguimento de 10,4 meses, ORR de 75% (IC95%: 57%, 89%) e 19% dos pacientes obtiveram CR/CRh. Além disso, os dados mostraram que o alívio continuou a se aprofundar ao longo do tempo, a uma taxa consistente com o teste EXPLORER. A dor mediana não é estimável (IC 95%: NE, NE), e a OS não foi avaliada devido ao tempo de matrícula dos pacientes no estudo phthfinder. Os resultados de primeira linha do estudo PHTHFINDER baseiam-se em uma análise pré-planejada para avaliar a superioridade do Ayvakit e do ORR relatado anteriormente (28%) do inibidor multi-quinase midostaurin com base nos critérios IWG. A análise provisória atingiu o ponto final primário (p=0,000000016).

Na análise de eficácia agregada do grupo de dose QD de 200mg, 44 pacientes puderam ser avaliados para eficácia, e o tempo médio de seguimento foi de 10,4 meses. Nesse grupo, o ORR foi de 68%, e 18% dos pacientes obtiveram CR/CRh.

Os dados de segurança foram consistentes com os resultados relatados anteriormente, e nenhum novo sinal foi observado. Ayvakit é geralmente bem tolerado, e a maioria dos eventos adversos (AE) são relatados como grau 1 ou 2. Nos ensaios EXPLORER e PHTHFINDER, a Ayvakit mostrou que, em comparação com todas as doses, a tolerabilidade foi melhorada na dose inicial de 200 mg QD. Nesses dois ensaios, 8,1% dos pacientes descontinuaram o Ayvakit devido a eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAE).

Os resultados do estudo EXPLORER relatado anteriormente mostraram que trombocitopenia grave pré-existente (de acordo com estimativas da Blueprint Medicines, ocorre em aproximadamente 10%-15% dos pacientes com SM avançado) e a dose inicial de 300 mg QD ou superior é hemorragia intracraniana (ICB ) Fatores de risco. Com base nesses dados, a Blueprint Medicines implementou diretrizes de gerenciamento de tratamento nos ensaios EXPLORER e PATHFINDER, incluindo critérios de exclusão para trombocitopenia grave pré-existente, monitoramento de plaquetas de rotina e diretrizes de interrupção de dose de emergência para trombocitopenia grave. Dos 76 pacientes do estudo EXPLORER e PATHFINDER sem trombocitopenia grave pré-existente, 2 pacientes (2,6%) teve um evento icb. Os dois eventos adversos foram ambos grau 1 e assintomáticos. Esses dados de segurança verificam o impacto clínico das diretrizes de gestão do tratamento.

O ingrediente farmacêutico ativo do Ayvakit é o avapritinib, que pode inibir seletiva e fortemente as quinases mutantes KIT e PDGFRA. A droga é um inibidor tipo I projetado para atingir a conformação da quinase ativa; todos os kinases oncogênicos sinalizam através desta conformação. Avapritinib tem mostrado ter uma ampla gama de efeitos inibitórios nas mutações KIT e PDGFRA relacionadas ao GIST, incluindo forte atividade contra a ativação de mutações de loop relacionadas à resistência às terapias atualmente aprovadas.

Comparado com os inibidores multi-quinase aprovados, o avapritinib é significativamente mais seletivo para KIT e PDGFRA do que outras quinases. Além disso, o avapritinib é projetado exclusivamente para se ligar seletivamente e inibir o KIT de mutação D816, que é um condutor comum da doença em aproximadamente 95% dos pacientes com mastocitose sistêmica (SM). Estudos pré-clínicos mostraram que o avapritinibe pode inibir fortemente o KIT D816V com potência sub-nanomolar e tem atividade mínima fora do alvo.

A ayvakit foi aprovado pela FDA dos EUA em janeiro de 2020 para o tratamento de pacientes adultos com GIST não ressecável ou metastático que carregam uma mutação em exon 18 do gene receptor alfa (PDGFRA) derivado de plaquetas (incluindo a mutação PDGFRA D842V). Vale ressaltar que a Ayvakit é a primeira terapia de precisão aprovada para GIST e a primeira droga com alta atividade contra o GIST com uma mutação no exon 18 do gene PDGFRA.

A CStone Pharmaceuticals chegou a um acordo exclusivo de cooperação e licenciamento com a Blueprint Medicines, e obteve os direitos de desenvolvimento e comercialização de três candidatos a medicamentos, incluindo a Ayvakit, na Grande China. Em março deste ano, a CStone Pharmaceuticals anunciou a apresentação de um novo pedido de listagem de medicamentos para avapritinib em Taiwan, China. Em abril deste ano, a CStone Pharmaceuticals anunciou que a National Medical Products Administration (NMPA) aceitará pedidos para o novo medicamento avapritinib, abrangendo 2 indicações, a ver: (1) Para o tratamento de pacientes portadores de receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (PDGFRA) Pacientes adultos com GIST não ressecável ou metastático com mutações em exon 18 (incluindo PDFRAG D842V mutação). (2) Pacientes adultos com GIST irretectável ou metastático de quarta linha. Este é o primeiro novo aplicativo de listagem de medicamentos da CStone aceito pela NMPA, marcando um passo importante na transformação comercial da empresa.