A terlipressina foi rejeitada pelo FDA dos EUA e foi listada em muitos países!

Mallinckrodt é uma empresa farmacêutica de especialidade global com sede no Reino Unido. Recentemente, a empresa anunciou que a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos emitiu um New Drug Application (NDA) completo para terlipressina (terlipressina) para o tratamento de pacientes adultos com síndrome hepatorrenal tipo 1 (HRS-1) Carta de resposta (CRL ) No CRL, o FDA declarou que, com base nos dados disponíveis, a agência não pode aprovar o NDA atual da terlipressina e precisa de mais informações para apoiar a previsão positiva de risco-benefício da terlipressina no tratamento de pacientes com HRS-1.

Vale ressaltar que em julho deste ano, o FDA Cardiovascular and Renal Drug Advisory Committee (CRDAC) votou com 8 votos a favor e 7 votos contra, recomendando a aprovação da terlipressina. No entanto, as recomendações do comitê' não são vinculativas ao FDA.

Nos Estados Unidos, o HRS-1 afeta 30.000 a 40.000 pacientes a cada ano e, atualmente, não há terapia medicamentosa aprovada para o HRS-1. Se aprovada, a terlipressina se tornará o primeiro medicamento nos Estados Unidos a tratar pacientes adultos com HRS-1. Anteriormente, o FDA concedia terlipressina Fast Track Status (FTD) e Orphan Drug Status (ODD).

Estrutura química da terlipressina (fonte da imagem: medchemexpress.cn)

A síndrome hepatorrenal (SHR) é uma complicação grave que ocorre em pacientes com doença hepática grave, como cirrose com ascite, insuficiência hepática aguda e hepatite alcoólica, sendo o comprometimento da função renal a principal manifestação. A síndrome hepatorrenal tipo 1 (HRS-1) é uma síndrome aguda com risco de vida que causa insuficiência renal aguda rapidamente progressiva em pacientes com cirrose hepática. Sem tratamento, o tempo médio de sobrevivência da doença é de cerca de 2 semanas, a taxa de mortalidade ultrapassa 80% em 3 meses. Um estudo publicado recentemente mostrou que os dados de alta dos Estados Unidos mostraram que a taxa de mortalidade hospitalar foi de 34,2% (n=1133), e outros 14,4% (n=475) dos pacientes foram enviados para asilos.

A terlipressina é um análogo potente da vasopressina que age seletivamente nos receptores V1 nas células musculares lisas das arteríolas. Nos Estados Unidos e Canadá, o medicamento está sendo estudado para o tratamento de HRS-1. Fora dos Estados Unidos e Canadá, a terlipressina foi aprovada para uso em muitos países. Por décadas, o medicamento tem sido o padrão de tratamento para pacientes com HRS-1. Em países onde a terlipressina já está no mercado, a terlipressina combinada com albumina é atualmente o regime de tratamento padrão recomendado para SHR-1.

Steven Romano, MD, vice-presidente executivo e diretor científico da Mallinckrodt disse:" Embora estejamos desapontados com a carta de resposta completa do FDA' dos EUA à terlipressina, ainda estamos confiantes na força de nossa Fase 3 CONFIRMAR dados do estudo, o que é raro O maior ensaio clínico na doença. HRS-1 é uma doença complexa que afeta um grupo de pacientes gravemente enfermos. Atualmente não há tratamento aprovado nos Estados Unidos. Estamos surpresos e discordamos da decisão do FDA' dos EUA. E continue comprometido em buscar todas as opções disponíveis, continue trabalhando com o FDA para obter a aprovação da terlipressina para ajudar a resolver essa síndrome intratável e com risco de vida."

A nova aplicação de medicamento (NDA) da Terlipressin' é parcialmente baseada nos resultados do estudo de Fase III CONFIRM (NCT02770716). Este é o maior estudo prospectivo já realizado em pacientes HR-1 (n=300) e também é o resultado de 17 anos de desenvolvimento contínuo da terlipressina para comercialização nos Estados Unidos e Canadá. Os resultados preliminares do estudo foram anunciados na Reunião Anual da Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (AASLD) 2019. Em comparação com o grupo de tratamento com albumina com placebo +, o grupo de tratamento com terlipressina teve uma reversão significativa da deterioração da função renal, alívio de longa duração e terapia de substituição renal precoce (TRS). ) Redução da demanda.

O ensaio CONFIRM aplicou critérios estritos para definir HRS-1. Os resultados mostraram que, em comparação com o grupo de tratamento com albumina com placebo +, uma proporção estatisticamente significativamente maior de pacientes no grupo de tratamento com albumina com terlipressina + alcançou reversão de HRS confirmada (VHRSR). 15,8%, p=0,012). VHRSR é definido como: 2 valores consecutivos de creatinina sérica [SCr] ≤ 1,5 mg / dL, pelo menos 2 horas antes do 14º dia ou antes da alta, após o segundo SCr ≤ 1,5 mg / dL, o sujeito não sobrevive pelo menos 10 dias no caso de terapia de substituição renal [TRS].

Além disso, a terlipressina também mostrou vantagens nos quatro desfechos secundários pré-especificados do estudo, incluindo: (1) reversão de HRS, definida como SCr ≤ 1,5 mg / dL antes do 14º dia ou antes da alta (proporção de pacientes: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" a="" reversão="" persistente="" mantida="" de="" hrs="" é="" definida="" como="" a="" manutenção="" da="" reversão="" de="" hrs="" em="" 30="" dias="" sem="" trs="" diálise="" (proporção="" de="" pacientes:="" 31,7%="" vs="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" reversão="" de="" shr="" no="" subgrupo="" da="" síndrome="" da="" resposta="" inflamatória="" sistêmica="" (sirs)="" (proporção="" de="" pacientes:="" 33,3%="" vs="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" antes="" do="" 30º="" dia,="" confirmar="" a="" reversão="" do="" shr="" sem="" recorrência="" do="" shr="" (proporção="" de="" pacientes:="" 24,1%="" vs="" 15,8%,="" p="">

Em termos de segurança, os eventos adversos (EA) dos dois grupos foram semelhantes. 65% (n=130) do grupo de tratamento com terlipressina teve eventos adversos graves e 60,6% (n=60) do grupo de placebo. Os eventos adversos graves mais comuns incluíram insuficiência respiratória (10% vs 3%) e dor abdominal (5% vs 1%).