Inibidor da via Roche PI3K / AKT, ipatasertib, fase III clínica: perda de função PTEN mCRPC eficácia forte!

A Roche anunciou recentemente os resultados do estudo IPATential150 do ipatasertib, inibidor da via PI3K / AKT, no tratamento do câncer de próstata estágio III. O estudo é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado em pacientes adultos do sexo masculino com sintomas assintomáticos ou leves e câncer de próstata resistente à castração metastático previamente não tratado (mCRPC).

Os dados mostraram que em pacientes com mCRPC com perda da função PTEN da proteína supressora de tumor nos tumores, o estudo atingiu o endpoint primário comum de sobrevida livre de progressão radiológica (rPFS). Nesse grupo de pacientes, o tratamento padrão com ipatasertib + reduziu estatisticamente significativamente o risco de progressão ou morte da doença em comparação com o tratamento padrão atual (Abiraterona + prednisona / prednisolona) + placebo.

No entanto, em toda a população do estudo (ITT), o estudo não atingiu o rRPF, que é outro endpoint primário comum. Neste estudo, a segurança da combinação de ipatasertib e abiraterona foi consistente com análises anteriores e riscos conhecidos. Os resultados do estudo IPATential150 serão anunciados em uma próxima conferência médica.

Embora os dados preliminares sejam encorajadores, os benefícios gerais de sobrevivência e os desfechos secundários adicionais ainda não estão maduros. O julgamento continuará até a próxima análise planejada e os dados da pesquisa serão compartilhados com as agências reguladoras.

O Diretor Médico da Roche e Chefe de Desenvolvimento Global de Produtos, Levi Garraway, MD, disse: GG: O câncer de próstata ainda é a principal causa de morte em homens em todo o mundo, e é difícil identificar pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). tratar. Atualmente, somos pacientes com câncer de próstata avançado desenvolvendo várias novas opções de tratamento, e os primeiros resultados do estudo IPATential150 são encorajadores. GG?

Estrutura molecular do ipatasertib (Fonte da imagem: Wikipedia)

O ipatasertib foi descoberto em uma colaboração entre a Genentech da Roche e a Array BioPharma (adquirida pela Pfizer em 30 de julho de 2019). O medicamento é um medicamento de pesquisa oral, altamente específico, projetado para atingir e se ligar. Os três subtipos de AKT (proteína cinase B) bloqueiam a via de sinalização PI3K / AKT, que é um fator essencial no crescimento e proliferação de células cancerígenas no câncer de próstata. A via PI3K / AKT também está associada à resistência à terapia anti-androgênica, porque a inibição do receptor de andrógeno (AR) está associada ao aumento da ativação da via AKT.

PTEN é uma proteína supressora de tumor e um regulador negativo de AKT. A perda da função PTEN no tumor é encontrada em aproximadamente 40-60% dos pacientes com mCRPC, levando à ativação excessiva de PI3K / AKT, e com aumento do grau e estágio do tumor, recorrência bioquímica precoce, metástase e morte específica do câncer de próstata. associado a mau prognóstico, como progressão independente de androgênio.

O projeto de desenvolvimento clínico do ipatasertib' concentra-se em tumores ativados pela via PI3K / AKT. Além do câncer de próstata, o medicamento também está sendo avaliado para o tratamento de certos tipos de câncer de mama, incluindo câncer de mama triplo negativo (TNBC), receptor de hormônio positivo (HR +) / câncer de mama HER2. Os resultados do estudo do câncer de mama devem ser anunciados ainda este ano.

Em abril de 2019, a Roche anunciou o ipatasertib combinado com a terapia anti-PD-L1 Tecentriq (Tai Sheng Qi, nome comum: atezolizumab, atelizumab) e quimioterapia na 110a reunião anual da 110a American Cancer Research Association (AACR), Paclitaxel ou nab-paclitaxel. do estudo clínico de fase Ib do tratamento de primeira linha de pacientes com TNBC localmente avançados ou metastáticos. Os resultados mostraram que a terapia combinada mostrou forte atividade antitumoral, independentemente do status dos biomarcadores tumorais.

Esses dados são dos primeiros 26 pacientes (grupo 18 paclitaxel, grupo nab-paclitaxel 8), com acompanhamento médio de 6,1 meses (variação: 3,1-10,6) e taxa de resposta objetiva (ORR) de 73% (n=19/26, IC 95%: 53-88%). É importante ressaltar que a remissão observada não está relacionada ao status do biomarcador tumoral, incluindo o status PD-L1 (9/11 [ORR=82%] PD-L1 positivo, 6/8 [ORR=75%] PD-L1 negativo, 4/7 [ORR=57%] O status PD-L1 é desconhecido) e o PIK3CA / AKT1 / PTEN muda de estado (5/7 [ORR=71%] Dx positivo, 9/11 [ORR=82%] Dx negativo, 5/8 [ ORR=63%] Dx é desconhecido).