Sucesso clínico de fase III da ganachona para epilepsia rara

Ontem, a empresa americana de biotecnologia Marinus anunciou que seu medicamento neuroesteróide ganaxolona atingiu o ponto final de primeiro nível do ensaio em um ensaio clínico de fase III de uma epilepsia rara chamada deficiência de CDKL5 (CDD). O ensaio denominado Marigold recrutou 101 pacientes com CDD para comparar os efeitos da ganachona e do placebo na frequência da epilepsia. Resultados Durante o período de observação de 28 dias, a frequência de incidência de ganachona diminuiu 32% em comparação com a frequência pré-tratamento, enquanto o placebo diminuiu apenas 4%. Mas esse ensaio não atingiu vários desfechos secundários, e o desempenho do placebo foi um pouco pior do que o esperado. Marinus acredita que esses dados do ponto final primário podem ser usados ​​como prova de listagem e está se preparando para solicitar a listagem no próximo ano. Marinus disparou 85% ontem, mas hoje caiu.

Os esteróides neuroativos (NAS) são uma classe de hormônios com uma ampla gama de funções. Seu principal mecanismo molecular é ligar-se à cavidade de ligação alostérica dos receptores GABA-A e aumentar a sinalização do GABA. Os receptores GABA são os principais receptores inibitórios do sistema nervoso central. Se sua função declina, o sistema nervoso central fica superativado e causa várias doenças, como insônia e epilepsia. A classe de drogas mais famosa na química medicinal, os benzodiazepínicos e os chamados medicamentos para a insônia Z, são reguladores alostéricos positivos dos receptores GABA. NAS tem locais de ligação diferentes desses dois tipos de medicamentos antigos e pode se ligar a mais tipos de receptores GABA-A. O receptor GABA-A possui 5 subunidades e 30 combinações. Os medicamentos BZD e Z só podem se ligar aos receptores GABA-A nas sinapses nervosas, enquanto o NAS pode ligar-se aos receptores GABA-A fora das sinapses nervosas. Esta é a razão da função mais ampla do NAS. Por exemplo, o BZD não tem atividade antidepressiva enquanto o NAS tem essa atividade.

Embora os receptores NAS e GABA-A tenham muitas funções, não é fácil encontrar a indicação certa com o NAS certo. Sage é um líder neste campo. A indicação preferida para NAS é a epilepsia, mas o análogo de alopregnanolona Sage&# 39, Zulresso, falhou em vários ensaios clínicos de epilepsia. De um modo geral, as indicações candidatas após o fracasso da indicação preferida são mais perigosas, mas Zulresso finalmente se tornou o primeiro medicamento para depressão pós-parto por melhorar os sintomas da depressão pós-parto, e a ganachona, que tem uma estrutura semelhante e propriedades farmacocinéticas muito melhores, está nesta indicação. falha. Embora Zulresso funcione bem, ele precisa de infusão intravenosa por 60 horas, enquanto a ganachona pode ser alterada para administração oral após infusão intravenosa por 6 horas. Infelizmente, o efeito não é bom. Embora a ganachona tenha falhado em outros testes de epilepsia, a indicação hoje ainda é epilepsia, afinal, indicando que esse mecanismo ainda é eficaz para algumas epilepsias.

Se a ganadona puder ser comercializada, será o segundo produto comercializado da família NAS e a segunda indicação desse mecanismo, fornecendo suporte espiritual para a futura expansão dessa classe de medicamentos. Os canais GABA têm uma ampla gama de efeitos e mecanismos complexos. Seus reguladores podem não apenas afetar a condução nervosa em um curto espaço de tempo, mas também podem regular a inflamação central e promover a geração de neurônios. Portanto, medicamentos com meia-vida curta que não podem ser tomados por via oral, como a alopregnanolona, ​​também podem ter efeitos a longo prazo. Agora, este composto está em testes clínicos em Alzheimer' s. Obviamente, a droga mais famosa nesse campo é o Sage-217, que não é tomado apenas uma vez ao dia, mas também mostra efeitos precoces na insônia, depressão pós-parto e depressão grave. Infelizmente, o primeiro ensaio clínico de fase III da droga' a depressão maior falhou no ano passado, forçando metade da equipe a ser dispensada este ano. Esta droga ainda tem vários ensaios clínicos de fase III em andamento, mas a infecção do trato respiratório superior é um perigo oculto.

Existem muitos medicamentos no mercado para a epilepsia porque os modelos animais são relativamente confiáveis, mas é difícil controlar a epilepsia causada por algumas mutações genéticas raras com medicamentos antigos. CDD é uma epilepsia rara. Como o nome sugere, é causado por uma mutação no CDKL5. Não existe um medicamento aprovado especificamente para esta doença. Nos últimos anos, dois medicamentos para epilepsia derivados de drogas Fintepla e Epidiolex foram aprovados para o tratamento da doença de Dravet' s, mas o progresso geral é limitado. A epilepsia não é apenas muito dolorosa, mas também afeta o desenvolvimento das crianças. É uma doença grave. Com a crescente importância da sociedade e dos departamentos de pagamento em doenças raras e o sucesso das doenças raras centrais da infância, como os medicamentos SMA, espera-se que essas doenças centrais recebam a atenção da terapia genética emergente e dos medicamentos reguladores de RNA (RNA e pequenas moléculas).