Tepotinibe da Merck: o primeiro inibidor de MET do mundo, tem um forte efeito no tratamento de pacientes com mutações de salto no exon 14 de MET

Recentemente, os resultados positivos de um importante estudo VISION de fase II de braço único (NCT02864992) avaliando o fármaco anticâncer tepotinibe direcionado da Merck KGaA' no tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) foram publicados no New England Journal of Medicine (NEJM). O tepotinibe é um inibidor de MET altamente seletivo para o tratamento de pacientes com NSCLC metastático cujos tumores têm mutações que causam o salto do exon 14 do gene MET (METex14).

Em termos de supervisão, o tepotinibe foi aprovado no Japão em março deste ano e se tornou o primeiro inibidor de MET oral do' Suas indicações são: tratamento de pacientes irressecáveis, avançados ou recorrentes com NSCLC com alterações de salto de METex14. Atualmente, o tepotinibe está passando por uma revisão prioritária pelo FDA dos EUA e já recebeu a designação de droga inovadora (BTD).

A estrutura química do tepotinibe (fonte da imagem: chemicalbook.com)

Em pacientes com NSCLC, mutações no local de splice ocorrem em cerca de 3-4%, resultando em perda de transcrição no exon 14 do gene driver oncogênico MET. O estudo VISION avaliou a eficácia e segurança de tepotinibe nesta população de pacientes. No estudo, os pacientes com NSCLC avançado ou metastático que foram confirmados para ter alterações de salto em METex14 receberam monoterapia com tepotinibe (500 mg uma vez por dia). O endpoint primário é a taxa de resposta objetiva (ORR) em pacientes que foram submetidos a uma revisão independente e foram acompanhados por pelo menos 9 meses. A taxa de remissão foi analisada com base em se a biópsia líquida (LBx) ou a biópsia de tecido (TBx) detectou alterações de salto de METex14.

Em 1º de janeiro de 2020, um total de 152 pacientes receberam tratamento com tepotinibe e 99 pacientes foram acompanhados por pelo menos 9 meses. No grupo de biópsia combinada (LBx ou TBx), a ORR determinada pela avaliação de revisão independente foi de 46% (IC de 95%: 36-57), e a duração mediana da resposta (DOR) foi de 11,1 meses (IC de 95%: 7,2 -NE). Entre 66 pacientes no grupo de biópsia LBx, a ORR foi de 48% (IC 95%: 36-61), e nos 60 pacientes no grupo de biópsia TBx, a ORR foi de 50% (IC 95%: 37-63), e havia 27 pacientes. Os resultados positivos foram obtidos com base em 2 métodos de biópsia.

O investigador avaliou e determinou a ORR como sendo 56% (IC 95%: 45-66), e a taxa de remissão foi semelhante, independentemente do tratamento anterior para câncer de pulmão avançado ou metastático. Neste estudo, o investigador acredita que a incidência de eventos adversos de grau 3 relacionados ao tratamento com tepotinibe foi de 28%, incluindo edema periférico (7%). Os eventos adversos resultaram na descontinuação permanente de tepotinibe em 11% dos pacientes.

Globalmente, o câncer de pulmão é o tipo mais comum de câncer e a principal causa de mortes por câncer, com 2 milhões de diagnósticos e 1,7 milhão de mortes a cada ano. Mudanças na via de sinalização de MET (incluindo mutações de salto no exon 14 de MET e amplificação de MET) foram encontradas em muitos tipos de câncer, incluindo NSCLC, que estão relacionados ao comportamento agressivo do tumor e ao mau prognóstico clínico. Estima-se que as alterações na via de sinalização MET ocorram em 3-5% dos pacientes com NSCLC.

O tepotinibe é um inibidor oral da MET quinase encontrado na Merck. Ele pode inibir forte e altamente seletivamente mudanças de MET (gene) - incluindo mutação de salto do exon 14 de MET, amplificação de MET ou superexpressão de proteína MET. O sinal oncogênico de MET tem o potencial de melhorar o prognóstico de pacientes com tumores agressivos portadores dessas alterações específicas de MET. Além do NSCLC, a Merck também está avaliando ativamente o tepotinibe em combinação com novas terapias para outras indicações de tumor.

Em maio deste ano, Novartis' O inibidor de MET Tabrecta (capmatinib) recebeu aprovação acelerada do FDA dos EUA para o tratamento de pacientes com NSCLC metastático com mutações de salto METex14, incluindo pacientes com tratamento de primeira linha (naïve) e pacientes previamente tratados (tratados), independentemente do tipo de tratamento anterior.

Vale a pena mencionar que Tabrecta é o primeiro tratamento aprovado pelo FDA dos EUA para o NSCLC metastático mutacional METex14. Em ensaios clínicos, a taxa de resposta global (ORR) de Tabrecta em doentes virgens de tratamento e tratados com mutações METex14 foi de 68% e 41%, respetivamente.

Na China, no final de julho deste ano, o inibidor de TEM da Hutchison Medicine, o savolitinibe, foi incluído na revisão prioritária pela National Food and Drug Administration. O medicamento é usado para tratar pacientes com NSCLC com alterações de salto de METex14. Esta é a primeira aplicação de novo medicamento para Volitinibe em todo o mundo e a primeira aplicação de novo medicamento para inibidores seletivos de MET na China.

Os dados do estudo clínico de Fase II (NCT02897479) anunciado na Reunião Anual da ASCO em 2020 mostraram que em pacientes com eficácia avaliável de volitinibe no tratamento de NSCLC com mutação saltada METex14, a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 49,2%, e a doença a taxa de controle (DCR) foi de 93,4% e a duração da remissão (DOR) foi de 9,6 meses.