Inibidor derazantinibe no tratamento de colangiocarcinoma intra-hepático (iCCA): a taxa de controle da doença é de 74,8%!

A Basilea Pharmaceuticals, parceira da Sinovant Sciences, anunciou recentemente os últimos dados de remissão da coorte 1 do estudo FIDES-01 do medicamento anticâncer derazantinibe direcionado para o tratamento de colangiocarcinoma. Nesta coorte, os pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático positivo para fusão do gene FGFR2 (iCCA) estão sendo avaliados quanto ao efeito antitumoral do derazantinibe. Os dados de eficácia positivos desta coorte confirmaram ainda mais a prova de conceito clínica de derazantinibe como monoterapia para iCCA.

O derazantinibe é um inibidor oral de pan-FGFR (receptor do fator de crescimento de fibroblastos) que está sendo desenvolvido atualmente para tratar iCCA e outros tipos de tumor com alta frequência de mutações de FGFR.

De acordo com o anúncio emitido pela Lunsheng Pharmaceutical, o pedido de ensaio clínico (CTA) de derazantinibe na China foi oficialmente aprovado no final de abril de 2019, permitindo o tratamento da fusão do gene FGFR2 positivo e pelo menos o tratamento sistêmico de primeira linha falhou irressecável ou avançado colangiocarcinoma intra-hepático (ICCA) Ensaios clínicos registrados de indivíduos. Globalmente, a China é um dos países com maior incidência de iCCA.

Os principais resultados da coorte de estudo 1 foram anunciados no início de fevereiro de 2021. A análise mais recente com base no corte de dados em abril de 2021 foi concluída, mostrando que a taxa de resposta objetiva (ORR) aumentou de 20,4% para 21,4%, a taxa de controle da doença (DCR) aumentou de 72,8% para 74,8%, e a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) aumentou de 6,6 meses para 7,8 meses, o que suporta ainda mais a eficácia clinicamente relevante da monoterapia com derazantinibe nesta indicação. Nesta coorte, o derazantinibe é seguro e tem uma baixa incidência de efeitos colaterais retinais, estomatite, síndrome mão-pé e toxicidade ungueal.

No momento, a coorte 2 também fez um bom progresso. A coorte inscreveu pacientes com iCCA com mutação ou amplificação do gene FGFR2, que atingiu cerca de 50% da meta de inscrição. Os resultados finais desta coorte serão anunciados no primeiro semestre de 2022.

O Dr. Marc Engelhardt, Diretor Médico da Basilea, disse: “Estamos muito satisfeitos com os resultados mais maduros da primeira coorte de pacientes totalmente inscritos (coorte 1) no estudo FIDES-01. A sobrevida livre de progressão (PFS) de 7,8 meses se os inibidores de FGFR estão dentro do limite superior de PFS relatado nesta população de pacientes. Além disso, o derazantinibe é seguro. No geral, esses resultados enfatizam os benefícios e riscos benéficos do derazantinibe como monoterapia para o colangiocarcinoma."

Estrutura molecular do derazantinibe (fonte da imagem: Wikipedia)

O derazantinibe foi desenvolvido pela ArQule, e Basilea obteve uma licença para o derazantinibe da ArQule em abril de 2018. Nos Estados Unidos e na União Europeia, o derazantinibe recebeu a designação de medicamento órfão para o tratamento da iCCA.

O derazantinibe é um potente inibidor oral de pequenas moléculas da família da quinase FGFR, que possui forte atividade no FGFR1, 2 e 3. Portanto, a droga é chamada de inibidor da quinase pan-FGFR (pan-FGFR). A quinase FGFR é o principal impulsionador da proliferação, diferenciação e migração celular. Mudanças no FGFR, como fusão gênica, superexpressão ou mutação, foram identificadas como alvos terapêuticos potencialmente importantes para vários cânceres, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático (iCCA), câncer urotelial (bexiga), câncer de mama, câncer gástrico e câncer de pulmão.

A literatura científica atual mostra que as alterações do FGFR ocorrem em 5% -30% desses cânceres. Além disso, o derazantinibe pode inibir a quinase do receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R). O sinal mediado por CSF1R é muito importante para a manutenção de macrófagos promotores de tumor, por isso foi identificado como um alvo potencial de drogas anticâncer. Além disso, os dados pré-clínicos mostram que o bloqueio de CSF1R pode tornar os tumores mais responsivos à imunoterapia de checkpoint de células T, incluindo imunoterapia de checkpoint direcionado a PD-L1 / PD-1.

O colangiocarcinoma (CCA) é a malignidade biliar mais comum e a segunda malignidade hepática mais comum após o carcinoma hepatocelular (CHC). De acordo com a localização anatômica, o CCA é dividido em intra-hepático (iCCA), peri-hepático (pCCA) e extra-hepático (eCCA). O iCCA se origina do sistema de ducto biliar intra-hepático e forma uma massa intra-hepática. iCCA é um câncer agressivo. A taxa de sobrevida média de 5 anos de pacientes com diagnóstico de doença precoce é de apenas 15%.

Atualmente, Basilea está em um estudo de registro global (NCT03230318) para avaliar o derazantinibe como um tratamento de segunda linha para pacientes com fusão positiva para FGFR2 iCCA. Além disso, a empresa também está avaliando o derazantinibe para o tratamento de câncer urotelial avançado (UC) e câncer gástrico avançado com genes FGFR anormais.