Fintepla (fenfluramina) no tratamento clínico da síndrome de Dravet Fase 3 Fase III: reduzir significativamente as convulsões!

A Zogenix é uma empresa farmacêutica dedicada ao desenvolvimento de medicamentos para o tratamento de doenças raras. Recentemente, a empresa anunciou os resultados de primeira linha positivos do terceiro estudo de fase 3 (Estudo 3) da solução oral de Fintepla (fenfluramina) para o tratamento da epilepsia relacionada à síndrome de Dravet. Este estudo confirmou que Fintepla teve um efeito substancial na redução de convulsões em pacientes com convulsões infantis graves, raras e debilitantes nos estudos iniciais de fase 3 (Estudos 1 e 2). Também ampliou os países avaliados pela Fintepla para incluir o Japão. O Estudo 3 será o principal estudo que a empresa planeja fazer para registrar um novo pedido de medicamento (J-NDA) no Japão em 2021.

Em junho deste ano, o FDA dos EUA aprovou Fintepla solução oral CIV para pacientes ≥ 2 anos de idade para tratar epilepsia associada à síndrome de Dravet. O medicamento foi aprovado pelo processo de revisão de prioridade do FDA' Atualmente, a Fintepla também está sendo avaliada pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Em março de 2019, Zogenix e Nippon Shinyaku chegaram a um acordo de distribuição exclusiva para a comercialização de Fintepla no Japão. A Zogenix fornecerá produtos para a Nippon New Drug Co., Ltd. e será responsável pela conclusão dos projetos de desenvolvimento clínico global da Fintepla' Síndrome de Gastaut no Japão.

A síndrome de Dravet é uma epilepsia infantil rara, caracterizada por convulsões frequentes e graves resistentes aos medicamentos, hospitalizações relacionadas e emergências médicas, distúrbios graves de desenvolvimento e movimento e morte súbita inesperada (SUDEP). O risco aumenta.

Fintepla é uma formulação líquida de fenfluramina em dose baixa, que pode reduzir a frequência das convulsões modulando a atividade do receptor da serotonina e do receptor sigma-1 (ver referência: Fenfluramina diminui as convulsões mediadas pelo receptor NMDA por meio de sua atividade mista na serotonina 5HT2A e tipo Receptores 1 sigma, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Os dados de dois ensaios clínicos de fase III controlados por placebo (Estudos 1 e 2) mostraram que em pacientes cujas convulsões não foram adequadamente controladas por outros medicamentos, Fintepla reduziu significativamente a frequência das convulsões em comparação com o placebo.

Além da síndrome de Dravet, a Zogenix também está desenvolvendo Fintepla para o tratamento de convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut (LGS). A síndrome de Dravet e a LGS são duas epilepsias infantis raras e freqüentemente catastróficas. Eles têm as características de início precoce, vários tipos de convulsões, alta frequência de convulsões, grave comprometimento da inteligência e dificuldade de tratamento. Nos Estados Unidos, a Fintepla recebeu a Breakthrough Drug Designation (BTD) para o tratamento da síndrome de Dravet e a Orphan Drug Designation (ODD) para o tratamento da síndrome de Dravet e LGS.

Estrutura molecular da fenfluramina (fonte da imagem: Wikipedia.org)

O Estudo 3 é um estudo de fase 3 multinacional, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Um total de 143 crianças e jovens com síndrome de Dravet foram inscritos. Esses pacientes tiveram ataques epilépticos que não puderam usar os medicamentos antiepilépticos existentes. Controlo total. A idade média dos pacientes foi de 9 anos (variação: 2-18 anos), e a frequência média de base das crises em cada grupo de estudo foi de aproximadamente 63 crises por mês.

Após um período de observação inicial de 6 semanas, os pacientes foram divididos aleatoriamente em três grupos de tratamento: Fintepla 0,7mg / kg / dia (dose diária máxima 26mg; n=49), 0,2mg / kg / dia (n=46), Placebo ( n=48). No estudo, Fintepla ou placebo foi adicionado ao regime de medicação antiepiléptica atual de cada paciente' O paciente foi titulado até a dose alvo de Fintepla em 2 semanas e, em seguida, tratado com a dose fixa por 12 semanas.

Os resultados mostraram que o estudo atingiu seu objetivo principal: em comparação com o grupo de placebo, os pacientes do grupo Fintepla 0,7 mg / kg / dia tiveram uma redução média mensal das crises de 64,8% (p< 0,0001).="" a="" redução="" percentual="" média="" da="" frequência="" mensal="" das="" crises="" no="" grupo="" fintepla="" 0,7="" mg="" kg="" dia="" foi="" de="" 73,7%="" e="" no="" grupo="" do="" placebo="" foi="" de="">

Um objetivo secundário chave do estudo é realizar a mesma análise comparativa de Fintepla em dose baixa (0,2 mg / kg / dia) com placebo. Os dados mostraram que, em comparação com o grupo de placebo, os pacientes no grupo Fintepla 0,2 mg / kg / dia tiveram uma redução média mensal das crises de 49,9% (p< 0,0001).="" no="" geral,="" esses="" dados="" de="" primeira="" linha="" são="" altamente="" consistentes="" com="" os="" resultados="" do="" estudo="" 1,="" indicando="" que="" fintepla="" tem="" uma="" relação="" dose-resposta="" no="" tratamento="" da="" epilepsia="" convulsiva="" na="" síndrome="" de="">

Os outros objetivos secundários principais do estudo são comparar Fintepla 0,7 mg / kg / dia e 0,2 mg / kg / dia com placebo nas seguintes áreas: (1) a proporção de pacientes com redução mensal das crises ≥50%; (2) A mediana do intervalo livre de crises mais longo. Esses resultados são mostrados na tabela abaixo, que também inclui a proporção de pacientes com redução das crises ≥75%, que é um indicador secundário de eficácia.

No estudo, Fintepla foi geralmente bem tolerado, com eventos adversos consistentes com aqueles observados no Estudo 1 e Estudo 2, e em linha com a segurança conhecida de Fintepla. Em comparação com o grupo de placebo, a incidência de eventos adversos (TEAE) durante o tratamento no grupo de tratamento Fintepla foi maior: 91,7% (n=44) pacientes no grupo de 0,7 mg / kg / dia, 0,2 mg / kg / dia 91,3% (n=42) dos pacientes no grupo tiveram pelo menos um TEAE, em comparação com 83,3% dos pacientes no grupo do placebo (n=40). A incidência de eventos adversos graves foi semelhante nos três grupos, com 6,3% (n=3) pacientes no grupo de 0,7 mg / kg / dia e 6,5% (n=3) pacientes no grupo de 0,2 mg / kg / dia experimentando pelo menos um TEAE grave, 4,2% dos pacientes no grupo placebo (n=2), incluindo um paciente placebo que morreu de SUDEP (morte epiléptica súbita). Ao longo do estudo, o monitoramento de segurança cardíaca prospectivo mostrou que nenhum paciente no estudo tinha doença cardíaca valvar ou hipertensão pulmonar.