Inibidor PARP de segunda geração da AstraZeneca AZD5305 é aplicado para aplicação clínica

Em 6 de julho, o site oficial do CDE mostrou que a aplicação clínica do inibidor de segunda geração do PARP (parp1 altamente seletivo) da AstraZeneca, AZD5305, foi aceita pela Administração Estadual de Alimentos e Medicamentos.

Desde que o olaparibe foi aprovado para câncer de ovário brca-mutado (BRCAm) em 2014, uma variedade de inibidores PARP foram desenvolvidos e alcançaram sucesso generalizado. No entanto, os efeitos adversos dos medicamentos limitam sua capacidade de ser usado em combinação com drogas quimioterápicas.

A maioria dos inibidores parp de primeira geração foram desenvolvidos e otimizados antes que o conceito de captura parp1-DNA fosse descoberto, que é o mecanismo pelo qual os inibidores parp exercem um efeito letal sintético nas células BRCAm. Além disso, uma vez que os inibidores PARP de primeira geração não são seletivamente otimizados na família PARP, isso pode levar a efeitos colaterais indesejáveis, incluindo toxicidade intestinal causada pela inibição da bálsamo ou toxicidade hematológica causada pela inibição parp2.

Por isso, os pesquisadores começaram a procurar os melhores inibidores PARP de segunda geração, ou seja, entre os outros 16 membros da família PARP, eles são altamente seletivos para PARP1 e também são armadilhas parp1-DNA altamente eficazes.

As sequências de aminoácidos de PARP1 e PARP2 são altamente semelhantes, e a maioria dos resíduos ao redor do local de ligação de nicotinamida são os mesmos. No entanto, existem algumas diferenças de resíduos importantes no domínio helicoidal como um modulador do bolso de ligação de nicotinamida. Com base nisso, a AstraZeneca obteve o composto de chumbo AZ4554, e obteve a droga candidata AZD5305 através da otimização estrutural.

Na reunião anual da AACR de 2021, a AstraZeneca anunciou os dados pré-clínicos do AZD5305. O agente único AZD5305 mostrou atividade anti-tumor altamente eficaz e sustentada nos modelos selecionados de xenoenxto BRCAm e PDX in vivo.