O novo inibidor de quinase oral da AstraZeneca / Mersk, Koselugo, recebeu aprovação condicional da UE!

AstraZeneca e Merck& Co anunciou recentemente que seu medicamento anticâncer direcionado, Koselugo (selumetinib), recebeu a aprovação condicional da Comissão Europeia (CE). Este medicamento é um novo tipo de inibidor da quinase oral para uso a partir de 3 anos1. Pacientes pediátricos com neurofibromatose (NF1), tratam neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos irressecáveis. Esta aprovação torna o Koselugo o primeiro medicamento para tratar a NF1 na Europa. Antes desta aprovação, a cirurgia era a única opção de tratamento para o tratamento de NP em crianças com NF1 na UE. Essa aprovação marca um importante passo à frente na abordagem dos efeitos debilitantes desses tumores.

A NF1 é uma doença genética debilitante do sistema nervoso, com incidência global de um caso em cada 3.000 pessoas. Em 30-50% dos pacientes NF1, o tumor ocorre na bainha do nervo (neurofibroma plexiforme [PN1]), o que pode causar problemas clínicos como: desfiguração, disfunção das vias aéreas, deficiência visual, bexiga / disfunção intestinal.

Em abril de 2020, Koselugo foi aprovado pelo FDA dos EUA para o tratamento de neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperáveis ​​relacionados a NF1 em pacientes pediátricos com NF1 com idade ≥2 anos. Vale ressaltar que Koselugo é o primeiro medicamento aprovado pelo FDA dos EUA para o tratamento de NF1. Anteriormente, Koselugo recebeu a designação de medicamento órfão (ODD) e a designação de medicamento inovador (BTD) para o tratamento de NF1. Koselugo é um inibidor da quinase, o que significa que pode atuar por meio de enzimas essenciais para prevenir o crescimento de células tumorais.

Esta aprovação é baseada nos resultados do estudo de Fase II SPRINT Stratum 1. Este é um estudo patrocinado pelo Projeto de Avaliação do Tratamento do Câncer (CTEP) do National Cancer Institute (NCI). Os resultados relevantes foram publicados no principal jornal médico internacional" New England Journal of Medicine" (NEJM), veja:selumetinibem crianças com plexiforme inoperável.

O estudo SPRINT Stratum 1 envolveu 50 pacientes pediátricos (idade média de 10,2 anos, variação: 3,5-17,4), essas crianças tiveram NF1 e NP inoperável (definido como ressecção incompleta, mas não representaria um risco sério para o paciente NP). Os sintomas mais comuns relacionados aos neurofibromas são desfiguração (44 casos), disfunção motora (33 casos) e dor (26 casos). No estudo, os pacientes tomaram 25 mg / m2 por via oral (a dose recomendada aprovada) de Koselugo duas vezes ao dia até que a condição piorasse ou ocorressem reações adversas inaceitáveis. Durante o ensaio, as alterações de volume tumoral do paciente e os sintomas de doença relacionados ao tumor foram avaliados rotineiramente, e a taxa de resposta geral (ORR) foi determinada, que foi definida como resposta completa ou parcial confirmada por ressonância magnética em 3-6 meses (volume tumoral PN redução ≥ 20%) a proporção de pacientes.

Os dados mostram que a monoterapia com Koselugo (por via oral, duas vezes ao dia) tem benefícios clínicos significativos para os pacientes: pode reduzir continuamente o tamanho do tumor, aliviar a dor, melhorar a função diária e a qualidade de vida geral relacionada à saúde. Neste ensaio, a taxa de resposta objetiva (ORR) do tratamento com Koselugo foi de 66%, e 33 de 50 pacientes confirmaram respostas parciais. ORR refere-se à porcentagem de pacientes com remissão completa (desaparecimento da NP) ou remissão parcial (PR, redução do volume do tumor em pelo menos 20%).

Os dados de eficácia e segurança obtidos a partir do acompanhamento mais longo do estudo SPRINT Stratum 1 é uma das condições para a aprovação condicional da UE&nº 39 do Koselugo.

Estrutura molecular do ingrediente farmacêutico ativo selumetinib de Koselugo

A NF1 é uma doença rara que é debilitante, progressiva e frequentemente desfigurante. Esta doença geralmente começa cedo na vida e é causada por mutações ou defeitos em genes específicos. NF1 geralmente é diagnosticado na primeira infância. A NF1 está presente em cerca de um em cada 3.000 bebês, caracterizada por alterações na cor da pele (pigmentação), danos nos ossos e nervos e pelo risco de desenvolver tumores benignos e malignos ao longo da vida. 30% -50% dos pacientes com NF1 têm um ou mais neurofibromas plexiformes (NP). O principal tratamento para NP é a ressecção cirúrgica. Infelizmente, devido à localização ou ao volume desses tumores, muitos pacientes não são adequados para cirurgia. Além disso, a PN geralmente recorre após a ressecção cirúrgica ideal e, portanto, representa uma área importante de necessidades médicas não atendidas.

O ingrediente farmacêutico ativo do Koselugo éselumetinib, que é um inibidor da MEK1 / 2 quinase oral, potente e seletivo. O gene NF1 codifica a neurofibromina (neurofibromina), que regula negativamente a via RAS / MAPK e ajuda a controlar o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência celular. Mutações no gene NF1 podem levar à desregulação da via de sinalização RAS / RAF / MEK / ERK, o que pode fazer com que as células cresçam, se dividam e se repliquem de maneira descontrolada e pode levar ao crescimento do tumor. O selumetinib potencialmente inibe o crescimento do tumor ao inibir a enzima MEK nesta via. Atualmente, o selumetinibe está sendo avaliado como uma terapia de agente único e combinado com outras terapias para tratar vários tipos de tumores em estudos clínicos.

selumetinibfoi descoberto pela Array BioPharma, e a AstraZeneca autorizou os direitos exclusivos mundiais do composto em 2003. Em julho de 2018, a AstraZeneca e a Merck chegaram a uma cooperação estratégica em oncologia para desenvolver e comercializar conjuntamente o selumetinibe e o inibidor PARP Lynparza em escala global. Atualmente, as duas partes estão conduzindo SPRINT de pesquisa clínica de Fase I / II para explorar os benefícios potenciais do selumetinibe em pacientes pediátricos com neurofibroma plexiforme (NP) relacionado ao NF1 inoperável. Os ensaios clínicos de Koselugo' s em pacientes adultos NF1-PN e um ensaio de formulação adequado à idade para pacientes pediátricos estão planejados para começar este ano.