US FDA aprova Amgen Lumakras: a primeira terapia direcionada para KRAS do mundo

A Amgen (AMGEN) anunciou recentemente que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o medicamento anticâncer Lumakras (sotorasibe, AMG 510), que é um inibidor KRASG12C para o tratamento de pelo menos um que recebeu anteriormente uma terapia sistêmica e O método de teste aprovado pela FDA confirmou a presença de mutações KRAS G12C, câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático (NSCLC) em pacientes adultos. Lumakras obtém aprovação acelerada com base na taxa de resposta geral (ORR) e dados de duração da resposta (DoR), e a aprovação continuada para esta indicação dependerá da verificação e descrição dos benefícios clínicos em ensaios clínicos confirmatórios.

É importante mencionar que o Lumakras é a primeira terapia direcionada para KRAS aprovada após quase 40 anos de pesquisa. É o primeiro e único alvo aprovado para o tratamento de pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático com mutações KRAS G12C. Para terapia. Há 2,2 milhões de novos casos de câncer de pulmão diagnosticados em todo o mundo a cada ano, e o NSCLC é responsável por aproximadamente 84%. As mutações KRAS são responsáveis ​​por cerca de 25% das mutações NSCLC; entre eles, KRAS G12C é uma das mutações driver mais comuns em NSCLC, e agora se tornou um" drugable" alvo. Nos Estados Unidos, aproximadamente 13% dos pacientes com NSCLC não escamoso são portadores da mutação KRAS G12C.

O ingrediente farmacêutico ativo do Lumakras é o sotorasibe, que é o primeiro inibidor KRAS G12C a entrar em desenvolvimento clínico. No início de dezembro de 2020, o FDA dos EUA concedeu ao sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) e Real-time Oncology Review (RTOR). No final de janeiro de 2021, o sotorasib foi premiado com a qualificação Breakthrough Therapy Drug do Center for Drug Evaluation (CDE) da National Medical Products Administration (NMPA) da China. Esta é a primeira vez que a Amgen submete um" breakthrough therapy drug" pedido de certificação na China, e é também o primeiro" medicamento de terapia inovadora" pedido de certificação uma vez que alcançou uma cooperação estratégica com BeiGene.

Ao aprovar o Lumakras, o FDA também aprovou dois produtos de diagnóstico complementares QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) e Guardant360 CDx (Guardant Health). Os produtos da QIAGEN GmbH' s detectam tecidos tumorais e os produtos da Guardant Health' s são usados ​​para detectar amostras de plasma para determinar se o Lumakras é adequado para o tratamento do paciente. Se a mutação não for detectada na amostra de plasma, o tumor do paciente' deve ser testado.

David M. Reese, vice-presidente executivo de pesquisa e desenvolvimento da Amgen, disse: “A aprovação do FDA do Lumakras é um momento revolucionário para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com mutações KRAS G12C. Uma terapia direcionada para mutações que antes era difícil de prever. O KRAS tem desafiado os pesquisadores do câncer por mais de 40 anos, e muitas pessoas o consideram" intragável." Para cientistas da Amgen e pesquisadores de ensaios clínicos, o projeto de desenvolvimento Lumakras é uma corrida contra o câncer. Desde o primeiro paciente a tomar o medicamento até a atual aprovação regulatória dos EUA, eles trouxeram com sucesso este novo medicamento aos pacientes em menos de 3 anos."

O principal investigador Bob T.Li do Memorial Sloan Kettering Cancer Center disse:" Lumakras representa um avanço na oncologia e mudará o modelo de tratamento de pacientes com NSCLC KRAS G12C com mutação positiva. O prognóstico dos pacientes com NSCLC que progrediram após receber o tratamento de primeira linha Ruim, com opções de tratamento limitadas disponíveis. Lumakras é a primeira terapia direcionada para KRAS aprovada após quase 40 anos de pesquisa e fornecerá a esses pacientes uma nova opção."

Essa aprovação é baseada nos resultados positivos da coorte de pacientes com NSCLC avançado no estudo CodeBreaK 100 de Fase II. Este estudo é o maior ensaio clínico já realizado em uma população de pacientes portadores do KRAS G12C. Dados de uma coorte de 124 pacientes com NSCLC positivo para mutação KRAS G12C que foram submetidos a imunoterapia e / ou progressão de quimioterapia mostram que Lumakras tem boa eficácia e tolerabilidade.

Nesta coorte, a taxa de resposta objetiva (ORR, a proporção de pacientes com redução do tamanho do tumor ≥ 30%) de 960 mg de Lumakras orais uma vez ao dia foi de 36% (IC de 95%: 28-45), 81% (IC de 95% : 73-87) dos pacientes alcançaram o controle da doença (a proporção de pacientes que alcançaram remissão completa, remissão parcial e doença estável por mais de 3 meses). A duração mediana da resposta (DoR) foi de 10 meses. As reações adversas mais comuns (≥20%) foram diarreia, dor musculoesquelética, náusea, fadiga, toxicidade hepática e tosse. Nove por cento dos pacientes apresentaram reações adversas que levaram à descontinuação permanente do medicamento.

A análise exploratória anunciada anteriormente também mostrou que Lumakras' Uma resposta encorajadora do tumor foi observada em uma série de subgrupos de biomarcadores, incluindo pacientes com níveis negativos ou baixos de expressão de PD-L1 e pacientes com mutações STK11. Esta co-mutação está associada ao mau prognóstico de pacientes com NSCLC que recebem inibidores de checkpoint e quimioterapia.

Atualmente, a Amgen está conduzindo um estudo randomizado global de Fase 3, controlado positivamente (CodeBreaK 200) para comparar o Lumakras com a quimioterapia docetaxel em pacientes com NSCLC mutante KRAS G12C.

estrutura química do sotorasibe (AMG510)

KRAS G12C é a mutação KRAS mais comum em NSCLC. Nos Estados Unidos, cerca de 13% dos pacientes com adenocarcinoma NSCLC têm mutações KRAS G12C, e cerca de 25.000 novos pacientes são diagnosticados como NSCLC com mutações KRAS G12C a cada ano. Para pacientes com NSCLC mutante KRAS G12C que falharam no tratamento de primeira linha, as opções de tratamento são muito limitadas e há muitas necessidades médicas não atendidas. Para pacientes com NSCLC mutante KRAS G12C de segunda linha, o efeito do tratamento atual não é ideal, a taxa de remissão é de 9-18% e a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) é de apenas cerca de 4 meses.

KRAS é um dos primeiros oncogenes descobertos. Suas mutações estão presentes em aproximadamente um quarto dos tumores humanos. É um dos alvos mais claros no campo do desenvolvimento de medicamentos para oncologia. Infelizmente, apesar das perspectivas promissoras, o KRAS quase não conseguiu conquistar por um longo tempo. Isso ocorre porque a proteína é uma estrutura sem características, quase esférica, sem locais de ligação óbvios, e é difícil sintetizar um local de ligação direcionado. E inibir o composto ativo. Isso também torna KRAS um sinônimo para o" incapaz de drogas" alvo no campo da pesquisa e desenvolvimento de medicamentos oncológicos.

Sotorasib (AMG 510) é um dos primeiros inibidores de pequenas moléculas que atingiram com sucesso o KRAS e entrou no desenvolvimento clínico humano. Pode ter como alvo a proteína KRAS portadora da mutação G12C. Sotorasib inibe específica e irreversivelmente sua atividade de pró-proliferação, bloqueando a proteína KRAS mutante G12C em um estado de ligação a GDP não ativado.

Ao desenvolver o sotorasib, a Amgen enfrentou um dos desafios mais graves na pesquisa do câncer nos últimos 40 anos. Sotorasib é o primeiro inibidor KRASG12C a entrar na clínica. Atualmente, CodeBreaK, o projeto clínico mais extenso, está sendo explorado em 10 combinações de drogas em 4 continentes ao redor do mundo. Em pouco mais de 2 anos, o projeto CodeBreaK também estabeleceu o conjunto de dados clínicos mais aprofundados e conduziu pesquisas em mais de 800 pacientes com 13 tipos de tumor.