Amgen Lumakras tem forte eficácia no tratamento do câncer de pulmão mutante KRAS G12C

A Amgen anunciou recentemente na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2021 que o medicamento anticâncer Lumakras (sotorasibe) direcionado para o tratamento de tumores sólidos positivos para mutação KRAS G12C no estudo de Fase 2 CodeBreaK 100 de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) Os dados de sobrevida global (OS), dados de remissão, dados de subgrupo e dados de análise de biomarcador da coorte.

Esses dados vêm de 124 pacientes avaliáveis, a maioria dos quais (81%) recebeu anteriormente quimioterapia à base de platina e imunoterapia PD-1 / PD-L1. No corte de dados (15 de março de 2021), o acompanhamento médio foi de 15,3 meses, e a sobrevida global (SG) mediana foi de 12,5 meses. A taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 37,1%, a duração da resposta (DOR) foi de 11,1 meses e a taxa de controle da doença (DCR) foi de 80,6%. Um total de 4 pacientes alcançaram remissão completa (CR) e 42 pacientes alcançaram remissão parcial (RP).

A análise exploratória mostrou que a resposta tumoral consistente a Lumakras foi observada em uma série de subgrupos de biomarcadores, incluindo um subgrupo de pacientes estratificados pelos níveis de expressão de PD-L1 basais e um subgrupo de pacientes com mutações STK11. No subgrupo de pacientes estratificados pela expressão basal de PD-L1 (n=86), as respostas e a redução do tumor foram observadas em todos os níveis de expressão de PD-L1 basais, e a taxa de remissão do grupo PD-L1 negativo foi 48 % (TPS< 1%).="" a="" eficácia="" de="" lumakras="" melhorada="" foi="" observada="" no="" grupo="" mutante="" stk11="" de="" keap1="" de="" tipo="" selvagem="" (n="22)." a="" sobrevida="" livre="" de="" progressão="" mediana="" (pfs)="" foi="" de="" 11,0="" meses,="" e="" a="" sg="" mediana="" foi="" de="" 15,3="">

Os dados acima foram publicados no" New England Journal of Medicine" ao mesmo tempo. O primeiro autor do artigo, Dr. Ferdinandos Skoulidis, Professor Assistente de Oncologia de Tórax / Cabeça e Pescoço na Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, disse:" Lumakras é o primeiro inibidor KRASG12C a mostrar benefícios gerais de sobrevivência. Estes dados representam KRAS G12C. Um grande avanço para NSCLC mutante. Nesse caso, a eficácia dos programas de atendimento padrão é subótima. O KRAS sempre foi um dos alvos terapêuticos mais desafiadores na pesquisa do câncer, e essas mudanças na prática resultam em pessoas que não foram alvos anteriormente. Traz esperança para pacientes com mutações KRAS G12C de opções de tratamento."

Lumakras é um inibidor KRASG12C que foi aprovado pelo FDA dos EUA em 28 de maio deste ano para o tratamento de mutações KRAS G12C, não inflamatórios localmente avançados ou metastáticos que receberam anteriormente pelo menos uma terapia sistêmica e métodos de teste aprovados pelo FDA. Pacientes adultos com câncer de pulmão de pequenas células (NSCLC).

É importante mencionar que o Lumakras é a primeira terapia direcionada para KRAS aprovada após quase 40 anos de pesquisa. É o primeiro e único alvo aprovado para o tratamento de pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático com mutações KRAS G12C. Para terapia. Há 2,2 milhões de novos casos de câncer de pulmão diagnosticados em todo o mundo a cada ano, e o NSCLC é responsável por aproximadamente 84%. As mutações KRAS são responsáveis ​​por cerca de 25% das mutações NSCLC; entre eles, KRAS G12C é uma das mutações driver mais comuns em NSCLC, e agora se tornou um" drugable" alvo. Nos Estados Unidos, aproximadamente 13% dos pacientes com NSCLC não escamoso são portadores da mutação KRAS G12C.

O ingrediente farmacêutico ativo do Lumakras é o sotorasibe, que é o primeiro inibidor KRAS G12C a entrar em desenvolvimento clínico. No início de dezembro de 2020, o FDA dos EUA concedeu ao sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) e Real-time Oncology Review (RTOR). No final de janeiro de 2021, o sotorasib foi premiado com a qualificação Breakthrough Therapy Drug do Center for Drug Evaluation (CDE) da National Medical Products Administration (NMPA) da China. Esta é a primeira vez que a Amgen submete um" breakthrough therapy drug" pedido de certificação na China, e é também o primeiro" medicamento de terapia inovadora" pedido de certificação uma vez que alcançou uma cooperação estratégica com BeiGene.

estrutura química do sotorasibe (AMG510)

KRAS G12C é a mutação KRAS mais comum em NSCLC. Nos Estados Unidos, cerca de 13% dos pacientes com adenocarcinoma NSCLC têm mutações KRAS G12C, e cerca de 25.000 novos pacientes são diagnosticados como NSCLC com mutações KRAS G12C a cada ano. Para pacientes com NSCLC mutante KRAS G12C que falharam no tratamento de primeira linha, as opções de tratamento são muito limitadas e há muitas necessidades médicas não atendidas. Para pacientes com NSCLC mutante KRAS G12C de segunda linha, o efeito do tratamento atual não é ideal, a taxa de remissão é de 9-18% e a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) é de apenas cerca de 4 meses.

KRAS é um dos primeiros oncogenes descobertos. Suas mutações estão presentes em aproximadamente um quarto dos tumores humanos. É um dos alvos mais claros no campo do desenvolvimento de medicamentos para oncologia. Infelizmente, apesar das perspectivas promissoras, o KRAS quase não conseguiu conquistar por um longo tempo. Isso ocorre porque a proteína é uma estrutura sem características, quase esférica, sem locais de ligação óbvios, e é difícil sintetizar um local de ligação direcionado. E inibir o composto ativo. Isso também torna KRAS um sinônimo para o" incapaz de drogas" alvo no campo da pesquisa e desenvolvimento de medicamentos oncológicos.

Sotorasib (AMG 510) é um dos primeiros inibidores de pequenas moléculas que atingiram com sucesso o KRAS e entrou no desenvolvimento clínico humano. Pode ter como alvo a proteína KRAS portadora da mutação G12C. Sotorasib inibe específica e irreversivelmente sua atividade de pró-proliferação, bloqueando a proteína KRAS mutante G12C em um estado de ligação a GDP não ativado.

Ao desenvolver o sotorasib, a Amgen enfrentou um dos desafios mais graves na pesquisa do câncer nos últimos 40 anos. Sotorasib é o primeiro inibidor KRASG12C a entrar na clínica. Atualmente, CodeBreaK, o projeto clínico mais extenso, está sendo explorado em 10 combinações de drogas em 4 continentes ao redor do mundo. Em pouco mais de 2 anos, o projeto CodeBreaK também estabeleceu o conjunto de dados clínicos mais aprofundados e conduziu pesquisas em mais de 800 pacientes com 13 tipos de tumor.