Zandelisibe inibidor de PI3Kδ no tratamento de doenças malignas de células B: A taxa de resposta geral é de 82-100%!

A MEI Pharma e seu parceiro global, Kyowa Kirin, anunciaram recentemente os dados mais recentes sobre o inibidor oral seletivo de fosfatidilinositol-3-quinase delta (PI3K delta) zandelisibe (ME-401) para o tratamento de tumores malignos de células B.

Os resultados mostraram que em pacientes com linfoma folicular (FL) recidivante ou refratário que tiveram progressão da doença (POD24) dentro de 24 meses de tratamento de quimioterapia de primeira linha, zandelisibe (com e sem rituximabe). A taxa de resposta geral (ORR) do tratamento foi 82%, e a ORR atingiu 93% em pacientes não POD24. Além disso, a terapia combinada de zandelisibe e zanubrutinibe (Zebutinibe, inibidor BeiGene BTK) alcançou 100% de ORR no tratamento de neoplasias de células B recidivas ou refratárias com um regime de dosagem otimizado. Os dados detalhados serão anunciados na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2021, a ser realizada no início de junho deste ano.

Zandelisibe (ME-401) é um inibidor delta da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) oral sob investigação. Os inibidores de PI3Kδ são geralmente superexpressos em células cancerosas e desempenham um papel fundamental na proliferação e sobrevivência de tumores hematológicos. O zandelisibe mostra alta seletividade para subtipos de PI3Kδ e tem propriedades de drogas diferentes de outros inibidores de PI3Kδ. Este medicamento tem o potencial de se tornar o melhor inibidor de PI3Kδ. Suas características clínicas indicam que, como terapia com um único medicamento ou em combinação com outros medicamentos contra o câncer, ele tem a oportunidade de resolver uma série de neoplasias das células B. Atualmente, o MEI está avaliando o zandelisibe para o tratamento de pacientes com várias doenças malignas de células B. Em 2020, o FDA dos EUA concedeu ao zandelisibe o status fast track (BTD).

Estrutura molecular do zandelisibe (fonte da imagem: invivochem.com)

Os dados mais recentes do estudo de Fase 1b de zandelisibe no tratamento de r / r FL:

O estudo clínico de Fase 1b em andamento é um ensaio de otimização de dose com múltiplos braços, aberto e está atualmente usando zandelisibe como monoterapia e em combinação com outras terapias para tratar doenças malignas de células B r / r. Os dados relatados neste relatório são para pacientes com um esquema intermitente (esquema intermitente, IS): 60 mg uma vez ao dia por 2 ciclos (28 dias / ciclo) e, em seguida, administração intermitente, ou seja, a cada ciclo (28 dias / ciclo ) 60 mg uma vez por dia durante os primeiros 7 dias. Um total de 37 pacientes com r / r FL receberam o regime de dosagem intermitente de zandelisibe, como monoterapia ou em combinação com rituximabe. Entre 37 pacientes com r / r FL, 22 tinham POD24. POD24 é um poderoso preditor de sobrevida geral do FL.

Dados da taxa de resposta geral (ORR): Entre 37 pacientes com r / r FL, a ORR foi de 87% e a taxa de resposta completa (CR) foi de 27%. A ORR foi de 82% em pacientes POD24 e 93% em pacientes não POD24. O CR foi de 18% em pacientes POD24 e 40% em pacientes não POD24.

Dados clínicos de zandelisibe no tratamento de FL

Duração da Remissão (DOR): A DOR mediana de pacientes com POD24 e não POD24 ainda não foi alcançada. O tempo médio de acompanhamento para pacientes com DPO24 foi de 15,8 meses (variação: 5,6-33,1), e a duração mediana da remissão em pacientes sem DPO24 foi de 17 meses (variação: 1,2-28,6).

Sobrevida livre de progressão (PFS): A PFS mediana de pacientes POD24 é de 12,5 meses, e a PFS mediana de pacientes não POD24 ainda não atingiu. O tempo médio de acompanhamento para pacientes POD24 foi de 19,4 meses (intervalo: 1,8-36,5), e a duração mediana da remissão em pacientes não POD24 foi de 18,2 meses (intervalo: 3,0-30,4).

Eventos adversos: o zandelisibe é geralmente bem tolerado. Não houve diferença nos eventos adversos entre o grupo POD24 e o grupo não POD24. A taxa de interrupção devido a eventos adversos (TEAE) durante o tratamento foi de 8% (n=3).

Dr. John Pagel, investigador do estudo do zandelisibe e diretor de malignidades hematológicas no Swedish Cancer Center, disse: “Pacientes com linfoma folicular recidivante ou refratário (r / r FL) têm progressão da doença dentro de 24 meses após a quimioimunoterapia de primeira linha (POD24 ), em comparação com pacientes r / r FL que tiveram recidiva após 24 meses (não POD24), o prognóstico em longo prazo é ruim e representa uma grande necessidade de novas opções de tratamento. Os resultados positivos relatados hoje indicam que o zandelisibe tem potencial para ser de alto risco os pacientes com FL r / r fornecer uma nova opção de tratamento."

Os dados mais recentes do estudo de Fase 1b de zandelisibe combinado com zanubrutinibe no tratamento de tumores malignos de células B:

O estudo clínico de Fase 1b em andamento é um ensaio de otimização de dose com múltiplos braços, aberto e está atualmente usando zandelisibe como monoterapia e em combinação com outras terapias para tratar doenças malignas de células B r / r. Os dados neste relatório são de 20 pacientes que receberam terapia combinada de zandelisibe e zanubrutinibe. Dois regimes de dosagem foram explorados: o Grupo A recebeu 60 mg de zandelisibe uma vez por dia durante 8 semanas, então nos primeiros 7 dias de cada ciclo (28 dias / ciclo), dose de zanubrutinibe 160 mg por via oral duas vezes ao dia. O Grupo B recebeu 60 mg de zandelisibe uma vez ao dia, a partir do primeiro ciclo dos primeiros 7 dias de cada ciclo (28 dias / ciclo), e a dose de zanubrutinibe foi de 80 mg por via oral duas vezes ao dia. 7 pacientes foram inscritos no grupo A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL) e 13 pacientes no grupo B (7 FL, 2 CLL, 1 casos MZL, 3 casos DLBCL / HGBCL). Tratamento até a progressão da doença, intolerância ou retirada do consentimento informado.

Dados clínicos de zandelisibe no tratamento de neoplasias de células B

Taxa de resposta geral (ORR): Entre todas as neoplasias indolentes de células B avaliáveis ​​r / r e pacientes com LLC, a ORR é de 100%. No entanto, 2 casos de DLBCL / HGBCL não mostraram remissão. A remissão é de longa duração, com tempo médio de acompanhamento de 6,6 meses (0,6-21,3), e a maioria dos pacientes em remissão ainda está recebendo tratamento.

Entre os 8 pacientes com FL, 2 (25%) alcançaram remissão completa ou remissão completa com recuperação incompleta da contagem de células sanguíneas (CR / CRi=25%), e 2 dos 5 casos de CLL (40%) alcançaram CR / CRi .

Na parte completa do estudo, zandelisibe 60 mg uma vez ao dia foi administrado desde o primeiro ciclo (28 dias / ciclo) nos primeiros 7 dias de cada ciclo (28 dias / ciclo) em combinação comzanubrutinibdose de 80 mg por via oral duas vezes ao dia. Este esquema de dosagem é para todas as células B. Os tumores malignos são bem tolerados. A combinação de medicamentos no regime de dosagem otimizado do grupo B não causará toxicidade adicional para cada medicamento isoladamente.

O investigador e professor assistente da Harvard Medical School e do Massachusetts General Hospital Cancer Center, Jacob Soumerai, MD, disse:" Os dados relatados hoje sobre o uso combinado de zandelisibe e zanubrutinibe são encorajadores, tanto em termos de segurança inicial quanto eficácia. E apoiar a expansão da avaliação de drogas combinadas orais para várias doenças malignas de células B."