O FDA dos EUA aprova Onureg: a primeira terapia contínua de LMA para pacientes com remissão completa

A Bristol-Myers Squibb (BMS) anunciou recentemente que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou Onureg (comprimidos de Azacitidina 300 mg, CC-486), uma nova terapia oral pela primeira vez. Tratamento contínuo para pacientes adultos com remissão de mieloide aguda leucemia (AML), especificamente: para receber quimioterapia de indução intensiva para alcançar a primeira remissão completa (CR) ou remissão completa (CRi) com recuperação incompleta do hemograma, e não pode completar a cura intensiva Tratamento contínuo de pacientes adultos com AML que têm submetidos a terapia (como transplante de células-tronco hematopoiéticas). AML é uma das leucemias agudas mais comuns em adultos.

Vale ressaltar que Onureg é a primeira e única terapia de continuação para LMA aprovada pelo FDA para pacientes em remissão. Onureg foi aprovado por meio de um processo de revisão de prioridade. Atualmente, o pedido de autorização de comercialização (MAA) para o medicamento para a mesma indicação também está em análise pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Em termos de medicação, o Onureg pode continuar até que a doença progrida ou ocorra uma toxicidade inaceitável. Devido a diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos, Onureg não deve substituir a azacitidina intravenosa ou subcutânea.

O ingrediente farmacêutico ativo do Onureg' é CC-486 (azacitidina), um agente de hipometilação oral que se liga ao DNA e RNA, permitindo a regulação epigenética contínua devido à exposição prolongada. Atualmente, a droga está sendo desenvolvida como um modificador epigenético para o tratamento de vários tumores hematológicos. Acredita-se que o principal mecanismo de ação do medicamento&# 39 seja a hipometilação do DNA e a citotoxicidade direta para células hematopoiéticas anormais na medula óssea. A hipometilação pode restaurar a função normal dos genes essenciais para a diferenciação e proliferação.

Estrutura química da azacitidina

AML é o tipo mais comum de leucemia aguda. AML começa na medula óssea, mas rapidamente entra na corrente sanguínea. Ao contrário do desenvolvimento normal de glóbulos, na LMA, o rápido acúmulo de glóbulos brancos anormais na medula óssea pode interferir na produção de glóbulos normais, resultando em uma diminuição de glóbulos brancos saudáveis, glóbulos vermelhos e plaquetas. AML é uma doença complexa e diversa, que está relacionada a uma variedade de mutações genéticas. Se não for tratada, a condição geralmente se deteriora rapidamente.

Pacientes adultos com LMA recém-diagnosticada geralmente podem alcançar remissão completa por meio da quimioterapia de indução, mas muitos pacientes terão recaída e apresentarão resultados insatisfatórios. Os pacientes que estão em remissão precisam urgentemente de um plano de tratamento que possa reduzir o risco de recorrência e prolongar a sobrevida global. A aprovação do Onureg para comercialização atenderá às necessidades médicas urgentes da população de pacientes com AML para novas opções de tratamento de manutenção.

Esta aprovação é baseada nos resultados de eficácia e segurança do estudo principal de Fase III QUAZAR AML-001. O estudo foi realizado em pacientes recém-diagnosticados com LMA que receberam quimioterapia de indução intensiva e sua condição resolvida, e avaliou a eficácia e segurança de Onureg como um tratamento de manutenção de primeira linha. Os resultados mostraram que, em comparação com o placebo, o Onureg melhorou significativamente a sobrevida geral (SG, desfecho primário) em quase 10 meses no tratamento de manutenção de primeira linha (SG mediana: 24,7 meses vs 14,8 meses, p=0,0009). A sobrevida livre de recorrência (RFS, endpoint secundário principal) aumentou significativamente em mais do que o dobro (PFS mediana: 10,2 meses vs 4,8 meses, p=0,0001), e os resultados foram estatisticamente e melhorias clinicamente significativas.

O pesquisador principal do QUAZAR AML-001, Alfred Hospital em Melbourne, Austrália e o Dr. Andrew Wei da Monash University, disse:" Nos pacientes com LMA que alcançaram remissão completa pela primeira vez no estudo QUAZAR AML-001, Onureg o tratamento continuado mostrou benefícios de sobrevida global. Em particular, dada a sua formulação oral de uma vez ao dia, o medicamento tem o potencial de conseguir isso de uma maneira conveniente. Esta aprovação ajudará a estabelecer o tratamento contínuo com Onureg como um componente padrão do tratamento de LMA pela primeira vez após a quimioterapia. Pacientes adultos com LMA que alcançaram remissão completa e não podem continuar terapias curativas intensivas, como o transplante de células-tronco hematopoéticas."

O Dr. Giovanni Caforio, presidente e CEO da Bristol-Myers Squibb disse:" A aprovação do FDA&# 39 para Onureg é o resultado de mais de dez anos de pesquisa e 13 testes pré-clínicos e clínicos. Agradecemos aos pacientes, familiares e cuidadores que participaram e apoiaram esses estudos. Gente, eles finalmente tornaram possível o progresso de hoje. Este marco representa nosso compromisso em ajudar os pacientes com câncer intratável a viver mais e, com a pandemia de COVID-19, a aprovação do Onureg como tratamento oral para pacientes é mais do que nunca mais significativa."

QUAZAR AML-001 é um estudo de Fase III internacional, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Os pacientes inscritos tinham idade ≥55 anos, leucemia mielóide aguda secundária ou de novo, citogenética de risco moderado ou alto, primeira remissão completa (CR) ou remissão completa com recuperação sanguínea incompleta (CRi) após quimioterapia de indução intensiva. Dependendo da escolha do investigador', o paciente recebeu quimioterapia de indução intensiva, com ou sem quimioterapia de consolidação, e não foi considerado candidato ao transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) antes do início do estudo.

Após a quimioterapia de indução intensiva, 81% dos pacientes alcançaram CR e 19% dos pacientes alcançaram CRi. 80% dos pacientes receberam pelo menos um ciclo de terapia de consolidação antes de participarem do estudo. 472 pacientes foram divididos aleatoriamente em dois grupos em uma proporção de 1: 1 e receberam: tratamento com Onureg 300 mg (n=238), tratamento com placebo (n=234), uma vez ao dia, cada ciclo de tratamento por 14 dias, a cada 28 dias é um ciclo. No estudo, os pacientes continuam a receber tratamento até toxicidade inaceitável ou progressão da doença.

Com um acompanhamento médio de 41,2 meses, o grupo de tratamento Onureg mostrou uma melhora significativa no desfecho primário de OS em comparação com o grupo de placebo. A SG mediana do ponto de tempo de randomização no grupo de tratamento Onureg foi de 24,7 meses, enquanto que no grupo de placebo foi de 14,8 meses (p=0,0009; HR=0,69 [IC de 95%: 0,55, 0. 86]) . Em termos do endpoint secundário RFS, o RFS médio foi de 10,2 meses no grupo de tratamento Onureg e 4,8 meses no grupo de placebo (p=0,0001; HR=0,65 [IC 95%: 0,52, 0,81]). Independentemente da categoria de risco citogenético, status de consolidação anterior ou status CR / CRi no momento da inscrição, OS e RFS no grupo de tratamento Onureg melhoraram em comparação com o grupo de placebo. Em comparação com o grupo de placebo, a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) no grupo de tratamento Onureg permaneceu inalterada desde o início.

O curso médio do tratamento de Onureg' é de 12 ciclos (1-80) e o placebo é de 6 ciclos (1-73). Os eventos adversos (EAs) mais comuns em todos os graus de Onureg e placebo foram náuseas (65% vs 24%), vômitos (60% vs 10%) e diarreia (50% vs 22%). Os eventos adversos de grau 3-4 mais comuns para CC-486 e placebo foram neutropenia (41% vs 24%), trombocitopenia (23% vs 22%) e anemia (14% vs 13%). 34% e 25% dos pacientes no grupo de tratamento Onureg e no grupo de placebo tiveram eventos adversos graves, principalmente infecções, que ocorreram em 17% e 8% dos pacientes nos dois grupos, respectivamente. 13% e 4% dos pacientes no grupo de tratamento Onureg e no grupo placebo interromperam o tratamento devido a AEs.