O inibidor Belumosudil tem um forte efeito, e a BioNova Pharma tem os direitos sobre a China!

A Kadmon Holdings anunciou recentemente que os resultados do ensaio clínico de Fase 2a KD025-208 (NCT02841995) avaliando belumosudil (KD025) para o tratamento de doença do enxerto contra hospedeiro crônica (cGVHD) foram publicados no jornal principal no campo da oncologia ," Journal of Clinical Oncology" (Journal of Clinical Oncology). de Oncologia Clínica). Para o artigo, consulte: ROCK2 Inhibition With Belumosudil (KD025) para o tratamento da doença crônica do enxerto-versus-hospedeiro.

belumosudil é um inibidor da proteína quinase 2 (ROCK2) da bobina espiral associada a Rho. O novo pedido de medicamento (NDA) do medicamento para o tratamento de cGVHD está passando por uma revisão prioritária pelo FDA dos EUA. A data alvo da Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) é 30 de agosto de 2021. Em outubro de 2018, o FDA concedeu a designação de medicamento inovador (BTD) para o tratamento de pacientes com cGVHD que receberam 2 ou mais terapias sistêmicas que falharam . Além disso, o FDA também concedeu ao belumosudil uma designação de medicamento órfão (ODD) para o tratamento de cGVHD.

Em novembro de 2019, a BioNova Pharma e a Kadmon chegaram a uma cooperação estratégica e obtiveram o desenvolvimento clínico exclusivo e a comercialização de belumosudil (código de desenvolvimento da Yehui Pharma: BN101) para o tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) na China Autorização. De acordo com as informações obtidas pelo Centro de Avaliação de Medicamentos (CDC) da Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA) da China, os comprimidos de BN101 obtiveram a licença implícita do ensaio clínico CDE em junho de 2020, e a indicação de tratamento é cGVHD.

O presidente e CEO da Kadmon, Harlan W. Waksal, MD, disse:" Nosso primeiro estudo clínico sobre cGVHD mostra que o belumosudil pode trazer efeitos significativos e duradouros em pacientes com cGHVD refratário e tem uma tolerabilidade muito boa. Esses resultados positivos foram replicados nos principais ensaios clínicos da ROCKstar' e apóiam a capacidade do belumosudil. Atualmente, os pacientes com cGVHD precisam urgentemente de novos tratamentos. Se aprovado, o belumosudil trará significado para esses pacientes. Benefícios clínicos."

estrutura química e mecanismo de ação do belumosudil (KD025)

cGVHD é uma complicação fatal comum após o transplante de células-tronco hematopoéticas. No cGVHD, as células imunes transplantadas (enxertos) atacam as células do paciente' s (hospedeiro), causando inflamação e fibrose em vários tecidos, como pele, boca, olhos, articulações, fígado, pulmão, esôfago e trato gastrointestinal. Nos Estados Unidos, existem atualmente cerca de 14.000 casos de pacientes com cGVHD, e cerca de 5.000 novos pacientes são adicionados a cada ano.

belumosudil é um inibidor oral seletivo da proteína quinase 2 em espiral associada a Rho (ROCK2), que é uma via de sinalização que regula a resposta imune e a via de fibrose. belumosudil inibe a via de sinalização ROCK2, pode regular negativamente as células Th17 pró-inflamatórias, aumentar as células T regulatórias (Treg), reequilibrar a resposta imune e tratar a disfunção imune. Além do cGVHD, o belumosudil também está sendo avaliado em um ensaio clínico de fase 2 (KD025-209) para o tratamento de pacientes adultos com esclerose sistêmica (ES). Em 2020, o FDA concedeu ao belumosudil a Designação de Medicamento Órfão (ODD) para o tratamento da ES.

KD025-208 é um estudo de fase 2a de descoberta de dose aberto que envolveu 54 pacientes com cGVHD que haviam recebido anteriormente de 1-3 terapias. Os dados mostraram que nas coortes de 3 pacientes, a taxa de resposta geral combinada (ORR) foi de 65%. A remissão foi observada em todos os subgrupos de pacientes, incluindo pacientes com envolvimento de 4 ou mais órgãos. Entre os pacientes em remissão, eles apresentaram remissão durável, com duração mediana da remissão (DOR) de 35 semanas. Além disso, de acordo com a pontuação da escala de sintomas de Lee-cGVHD reduzida em pelo menos 7 pontos, 50% dos entrevistados apresentaram melhora clinicamente significativa dos sintomas. Belumosudil também demonstrou reduzir o uso de esteroides, com 67% dos pacientes sendo capazes de reduzir a dose de esteroides e 19% dos pacientes interrompendo completamente os esteroides. Neste estudo, o belumosudil foi bem tolerado em todas as coortes e não foram observados eventos adversos graves relacionados ao medicamento e nenhum risco aumentado de infecção.

belumosudil NDA é apoiado pelos resultados positivos do principal ensaio clínico ROCKstar (KD025-213, NCT03640481). Este é um estudo randomizado, multicêntrico e aberto de Fase 2, conduzido em adultos e adolescentes com DECHc que receberam anteriormente pelo menos duas terapias sistêmicas. No estudo, os pacientes foram divididos aleatoriamente em dois grupos e receberam belumosudil 200 mg uma vez ao dia (200 mg QD) e 200 mg duas vezes ao dia (200 mg BID), 66 pacientes em cada grupo. Neste estudo, se o limite inferior do IC de 95% da taxa de resposta geral (ORR) exceder 30%, a significância estatística é alcançada. Os resultados anunciados anteriormente mostraram que, em uma análise intermediária (outubro de 2019) conduzida 2 meses após a conclusão da inscrição do paciente' s, o estudo atingiu o endpoint ORR. Os dados mostram que a ORR do grupo KD025 200 mg QD e grupo 200 mg BID foi de 64% (95% CI: 51%, 75%, p< 0,0001)="" e="" 67%="" (95%="" ci:="" 54%,="" 78%,="">< 0,0001),="" respectivamente,="" os="" dados="" são="" estatisticamente="" significativos="" e="" clinicamente="">

Os dados de 12 meses do estudo foram anunciados na 47ª Reunião Anual da Sociedade Europeia para Transplante de Medula Óssea e Sangue (EBMT2021) em março de 2021 (ver: ROCKstar: Belumosudil em cGVHD - EBMT 2021 Slides). Os resultados mostram que: dentro de 12 meses na análise de acompanhamento, a ORR do grupo KD025 200 mg QD e grupo 200 mg BID foi de 73% (IC 95%: 60%, 83%, p< 0,0001)="" e="" 77%="" (95="" %="" ci:="" 65%,="" 87%,="">< 0,0001)),="" os="" dados="" têm="" significância="" clínica="" e="" significância="" estatística.="" além="" disso,="" a="" remissão="" do="" tratamento="" foi="" observada="" em="" todos="" os="" subgrupos="" principais="" de="" pacientes="" e="" a="" remissão="" completa="" foi="" observada="" em="" todos="" os="" sistemas="" de="" órgãos="" afetados="" (incluindo="" pulmões),="" incluindo="" órgãos="" com="" doença="">

Belumosudil teve um bom desempenho em todos os desfechos secundários: remissão de longo prazo, com uma DOR mediana de 50 semanas, e 60% dos pacientes tiveram um tempo de remissão de ≥20 semanas. A taxa de sobrevida livre de falha em 12 meses (FFS) foi de 58%. Em 60% dos pacientes, foi observada uma melhora clinicamente significativa na pontuação da Escala de Sintomas de Lee (LSS) (uma medida de qualidade de vida) desde o início. 64% dos pacientes conseguiram reduzir as doses de corticosteroides e 21% dos pacientes interromperam o tratamento com corticosteroides completamente. Belumosudil foi bem tolerado e os eventos adversos foram consistentes com as expectativas em pacientes com DECHc.

O investigador da pesquisa ROCKstar, o presidente do comitê diretor da ROCKstar, o diretor médico do Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC) e o professor de medicina do Vanderbilt University Medical Center Madan Jagasia declararam anteriormente:" cGVHD é um principais insatisfeitos No campo das necessidades médicas, belumosudil tem mostrado resultados convincentes no tratamento de cGVHD avançado. É importante ressaltar que o belumosudil é muito bem tolerado, o que permite aos participantes do estudo aderir ao tratamento e obter alívio terapêutico significativo. Os resultados mostram que, se aprovado, o belumosudil tem potencial para se tornar a pedra angular do modelo de tratamento de DECHc e trará benefícios significativos e duradouros para os pacientes com essa doença grave."