O primeiro ativador alostérico de PKR oral Mitapivat recebeu revisão prioritária pelo FDA dos EUA!

A Agios Pharmaceuticals anunciou recentemente que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aceitou e concedeu revisão prioritária para mitapivat' s New Drug Application (NDA) para o tratamento de pacientes adultos com deficiência de piruvato quinase (PKD). O FDA designou o" Prescription Drug User Fees Act" (PDUFA) com data de ação prevista para 17 de fevereiro de 2022.

Em junho deste ano, a Agios apresentou os documentos de aplicação de marketing do mitapivat' s ao FDA dos EUA e à EMA da UE. Na União Europeia, o pedido de autorização de introdução no mercado (MAA) do mitabivato para o tratamento da PKD também foi aceite pela EMA e o processo de revisão do MAA foi iniciado.

Se aprovado, o mimapivat se tornará a primeira terapia de modificação da doença (DMT) a tratar a PKD. Os dados dos estudos clínicos de fase 3 mostraram que em pacientes adultos com PKD (incluindo pacientes que não receberam transfusões de sangue regulares e pacientes que receberam transfusões de sangue regulares), o fardo da transfusão de sangue foi significativamente reduzido após o tratamento com mitabivato.

mitapivat é o primeiro ativador alostérico de molécula pequena oral sob pesquisa, que é ativo contra o tipo selvagem e várias enzimas PKR mutantes. A PKD é uma anemia hemolítica vitalícia rara e debilitante, caracterizada por complicações graves que afetam vários órgãos, independentemente do estado de transfusão de sangue do paciente' A PKD pode causar fadiga crônica, crise hemolítica, cálculos biliares, esplenomegalia, cirrose hepática, hipertensão pulmonar e osteoporose. A carga da doença pode afetar a capacidade do paciente' de gerenciar o trabalho e outras atividades diárias, bem como a saúde mental.

Sarah Gheuens, MD, vice-presidente sênior de desenvolvimento clínico e diretora médica entrante da Agios, disse:" A aceitação da FDA' s do mitabivat NDA para revisão de prioridade representa um marco importante no rápido fornecimento da primeira terapia potencial de modificação da doença para pacientes com PKD. PKD é uma anemia hemolítica crônica ao longo da vida caracterizada por complicações graves que afetam vários órgãos. Esperamos trabalhar com o FDA durante o processo de revisão e continuaremos a implementar nossa estratégia global para garantir que possamos fornecer micapivat rapidamente após a aprovação para pacientes e profissionais de saúde."

A aplicação regulatória do mitapivat' é baseada nos resultados de 2 estudos clínicos chave de fase 3 (ACTIVATE, ACTIVATE-T). O estudo ACTIVATE foi realizado em pacientes adultos com PKD que não receberam transfusões de sangue regulares. Os resultados mostraram que o estudo atingiu o desfecho primário: 40% dos pacientes no grupo de tratamento com mitapivato alcançaram remissão de hemoglobina (definida como um aumento contínuo na hemoglobina dos níveis basais de ≥1,5 g / dL), enquanto o grupo de placebo é 0 (dois de lado p<>

O estudo ACTIVATE-T foi realizado em pacientes adultos com PKD que receberam transfusões de sangue regulares. Os resultados mostraram que 37% (n=10) dos pacientes alcançaram uma redução ≥33% (única) da carga de transfusão de sangue em comparação com a carga histórica de transfusão de sangue do indivíduo durante o período de dose fixa de 24 semanas. Lado p=0,0002), 22% (n=6) dos pacientes não receberam transfusão de sangue. Em 2 estudos, a segurança do mitabivato foi consistente com os dados relatados anteriormente.

De acordo com os resultados dos estudos ACTIVATE e ACTIVATE-T fase 3, o mitapivat tem o potencial de ter um impacto significativo em pacientes com PKD. Atualmente, as opções de tratamento para PKD são muito limitadas e o mitabivat demonstrou ter benefícios clínicos potenciais para pacientes com PKD, independentemente de sua carga de transfusão de sangue.

Uma análise abrangente dos dados dos dois estudos (incluindo resultados de relatórios de pacientes [PRO]) foi recentemente anunciada na conferência online da European Hematology Association (EHA). No momento, a Agios está conduzindo um estudo estendido em pacientes adultos com PKD que já participaram do estudo ACTIVATE ou do estudo ACTIVATE-T para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia de longo prazo do tratamento com mitapivato.

A estrutura química do mitapivat (fonte da imagem: rechemscience.com)

A deficiência de piruvato quinase (PKD) é uma doença genética rara que se manifesta como anemia hemolítica crônica, que é a destruição acelerada dos glóbulos vermelhos. A mutação genética do gene PKR leva a uma falta de energia celular nos glóbulos vermelhos, que se manifesta pela diminuição da atividade da enzima piruvato quinase (PK), diminuição dos níveis de adenosina trifosfato (ATP) e metabólitos a montante (incluindo 2,3-DPG [2,3-difosfato de glicerol) éster]) acumulação.

A PKD pode causar complicações graves, incluindo cálculos biliares, hipertensão pulmonar, hematopoiese extramedular, osteoporose, sobrecarga de ferro e suas sequelas, que podem ocorrer independentemente do grau de anemia ou da carga de transfusão de sangue. PKD também pode causar problemas de qualidade de vida, incluindo trabalho e atividades escolares, vida social e desafios de saúde emocional.

As estratégias atuais de tratamento de PKD, incluindo transfusão de glóbulos vermelhos e esplenectomia, estão associadas a riscos de curto e longo prazo, incluindo sobrecarga de ferro, coágulos sanguíneos e aumento do risco de infecção. Atualmente não há terapia de PKD aprovada.