Savolitinibe tem muitas surpresas e tem grande potencial para o tratamento de vários tipos de câncer

A ativação anormal da via MET pode ser encontrada em muitos tipos de câncer, especialmente no câncer de pulmão, que é um alvo impulsionador extremamente importante. O proto-oncogene MET existe no braço longo do cromossomo 7 humano e o produto da proteína codificada é a proteína c-MET, que possui atividade tirosina quinase. Os tumores podem adquirir proliferação anormal e agressividade por meio da via HGF / MET superativada.

O savolitinibe (AZD6094) foi descoberto pela Hutchison Whampoa Pharmaceuticals e atualmente é desenvolvido em conjunto pela Hutchison Whampoa Pharmaceuticals e pela AstraZeneca. É um inibidor da tirosina quinase do receptor c-Met altamente seletivo. Na conferência médica do' deste ano, o Savolitinibe ficou agradavelmente surpreso e mostrou grande potencial de tratamento.

1. MET afeta o prognóstico de carcinoma papilífero de células renais, os inibidores de MET são melhores do que o tratamento padrão

O carcinoma papilífero de células renais (PRCC) é o tipo mais comum de carcinoma de células renais não claras, sendo responsável por cerca de 10% a 15% das neoplasias renais. Uma vez que as mutações do oncogene MET podem ser a patogênese de alguns pacientes com PRCC, a inibição da via de sinalização da mutação MET pode ser uma terapia direcionada adequada. A 2020 American Clinical Oncology Conference (ASCO) anunciou os resultados do estudo SAVOIR de Fase III para avaliar a eficácia do Savolitinibe em comparação com o tratamento padrão com sunitinibe em PRCC orientado por MET.

Este é um estudo clínico randomizado aberto. Pacientes com PRCC metastático com mutações MET confirmadas (amplificação de MET e / ou HGF, aumento do número de mutações do cromossomo 7 e / ou do domínio da quinase MET) foram divididos aleatoriamente em dois grupos, respectivamente, Tratamento recebido com Savolitinibe (600m, uma vez ao dia) e tratamento com sunitinibe (50mg, uma vez ao dia), tratamento por 4 semanas / parada por 2 semanas. O objetivo principal do estudo foi a avaliação do comitê de revisão independente (BICR) da sobrevida livre de progressão (PFS) de acordo com RECIST 1.1. Os desfechos secundários incluem sobrevida geral (OS), taxa de resposta objetiva (ORR) e segurança e tolerabilidade.

No corte de dados em agosto de 2019, apenas 60 dos 180 pacientes planejados foram randomizados (sivotinibe n=33, sunitinibe n=27). A maioria dos pacientes tem um número aumentado do cromossomo 7 (Savolitinibe 91%; sunitinibe 96%) e não recebeu tratamento anterior (Savolitinibe 85%; sunitinibe 93%).

Em comparação com o grupo Savolitinibe, o PFS, OS e ORR do grupo Savolitinibe todos melhoraram numericamente: o PFS do grupo Savolitinibe e do grupo sunitinibe foi de 7,0 meses vs. 5,6 meses (HR=0,71, P=0,313); OS não foram estimados vs 13,2 meses (HR=0,51, P=0,110); ORR foi de 27% (9/33) vs 7% (2/27), taxa de controle da doença de 6 meses (DCR), respectivamente, é de 48% vs 37%, e a DCR de 12 meses é de 30% vs 22%.

Embora o número de pacientes e o tempo de acompanhamento sejam limitados, o Syvotinibe mostrou eficácia encorajadora e, em comparação com o sunitinibe, sua segurança melhorou significativamente.

2. Os inibidores de MET podem inibir significativamente o crescimento de células cancerosas gástricas amplificadas por MET

A expressão anormal de mucina pode promover a transição epitelial-mesenquimal (EMT), levando à formação de tumor. As vias relacionadas ao tumor incluem c-MET e mucina relacionada à β-catenina. 2020ASCO anunciou um estudo básico que explorou as características de expressão das vias de sinalização de MET, MUC5AC, MUC5B e MUC6 EMT em linhas de células de câncer gástrico humano (GC) e esclareceu ainda mais as diferenças na sensibilidade dessas linhas de células ao Tepotinibe.

O estudo avaliou a atividade antitumoral de Tepotinib em linhas de células GC. Os efeitos do tepotinibe na viabilidade celular (IC50), morte celular apoptótica, EMT, c-MET e vias de sinalização β-catenina foram analisados ​​por métodos de MTS, citometria de fluxo, western blotting e PCR em tempo real (qRT-PCR).

O tepotinibe tem um efeito inibidor do crescimento dependente da dose nas células SNU620, MKN45 e KATO Ⅲ amplificadas por c-MET e pode induzir a apoptose, mas o tepotinibe não tem efeito terapêutico nas células MKN28 e AGS com c-MET reduzido. O tepotinibe também pode reduzir significativamente os níveis de c-MET fosforilado, c-MET total, ERK fosforilado, ERK total, β-catenina e proteína c-Myc em células SNU620 e MKN45. Pelo contrário, a droga é menos ativa nas células KATO Ⅲ. O tepotinibe reduziu significativamente a expressão de MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B e c-Myc e outros genes promotores de EMT em células GC que expressam MET e aumentou a expressão de GSK3β e ECAD e outros genes inibidores de MUC5AC e MUC6 EMT. No modelo de enxerto de camundongo, o volume do tumor de camundongos no grupo de tratamento oral diário com Tepotinibe 10 mg / kg / d foi significativamente reduzido e, histologicamente, o Tepotinibe induziu mais necrose do que o grupo de controle.

Os dados indicam que o tepotinibe pode ter um efeito terapêutico no GC amplificado por c-MET, e estudos clínicos são necessários para confirmar esse efeito terapêutico.

3. Câncer de pulmão de células não pequenas - Estudo clínico registrado doméstico de fase II com sevotinibe (NCT02897479)

Na reunião anual da ASCO em 2020, a equipe do Professor Lu Shun do Hospital Torácico da Universidade Jiaotong de Xangai relatou o tratamento da mutação de salto de exon MET 14 PSC (carcinoma sarcomatóide pulmonar) ou outros subtipos de NSCLC com Syvotinibe. Os últimos resultados da pesquisa clínica. Neste estudo chinês de fase II, multicêntrico e de braço único, foram incluídos 70 pacientes com mutações saltadoras de exon MET 14. A proporção de PSC foi tão alta quanto 35,7% e 45 casos (64,3%) de outros subtipos de NSCLC. O paciente recebeu 600 mg de Syvotinibe (peso ≥ 50 kg) ou 400 mg (peso corporal< 50="" kg)="" uma="" vez="" ao="" dia="" por="" um="" período="" de="" 21="" dias="" até="" a="" progressão="" da="" doença="" ou="" ocorrência="" de="" toxicidade="" inaceitável.="" o="" principal="" parâmetro="" de="" avaliação="" da="" pesquisa="" é="" a="" taxa="" de="" resposta="" objetiva="" (orr)="" avaliada="" pelo="" comitê="" de="" revisão="" independente="" (irc)="" de="" acordo="" com="" o="" padrão="" recist="" v1.1.="" os="" desfechos="" secundários="" incluem="" taxa="" de="" controle="" da="" doença="" (dcr),="" duração="" da="" remissão="" (dor),="" tempo="" de="" ação="" (ttr),="" pfs,="" taxa="" de="" pfs="" de="" 6="" meses,="" sobrevida="" geral="" (os),="" segurança="" e="">

De acordo com a análise de subgrupo com base em subtipos patológicos, a ORR dos pacientes com PSC foi de 50%, a DCR foi de 90% e a DoR ainda não havia sido alcançada; a ORR dos pacientes com outros subtipos de NSCLC foi de 48,8%, a DCR foi de 95,1% e a DoR atingiu 9,6 meses, com um PFS mediano atingiu 9,7 meses. De acordo com a análise de subgrupo com base no número de linhas de tratamento, a ORR dos pacientes recém-tratados foi de 54,2% e a DCR foi de 95,8%; a ORR dos pacientes tratados foi de 46,0%, a DCR de 91,9% e a DoR ainda não havia sido alcançada.

Os eventos adversos relacionados ao tratamento (EA) com Syvotinibe são principalmente de grau 1 a 2. As reações adversas mais comuns (≥15%) incluem edema periférico, náuseas, AST / ALT elevada e vômitos. A incidência de interrupção do tratamento devido a AEs relacionados ao tratamento foi baixa, cerca de 14%, e não ocorreu pneumonia intersticial.

No momento, embora nenhum MET-TKI tenha sido aprovado na China, o estudo clínico doméstico de fase II registrado (NCT02897479) do MET-TKI Savolitinibe original chinês para a população chinesa obteve bons resultados. Com base nesta pesquisa, o NMPA já tratou o Savolitinibe no tratamento de MET. O novo pedido de droga para NSCLC com 14 mutações de salto de exon foi incluído na revisão de prioridade. Até agora, em estudos clínicos envolvendo mais de 1.000 pacientes em todo o mundo, o Savolitinibe demonstrou boa eficácia clínica em uma variedade de tumores com genes MET anormais e possui características de segurança aceitáveis. Esperamos que o Savolitinibe nos traga mais surpresas na pesquisa de acompanhamento.