O estudo clínico de fase 3 do Lumasiran no tratamento do ácido hiperoxálico primário tipo 1 (PH1) em pediatria foi bem-sucedido!

A Alnylam Pharmaceuticals é líder global no desenvolvimento de terapia com RNAi. Seu medicamento Onpattro (patisiran, preparação intravenosa) foi aprovado em agosto de 2018, tornando-se o primeiro medicamento RNAi aprovado para comercialização desde que o fenômeno RNAi foi descoberto, há 20 anos. Em novembro de 2019, o Givlaari (givosiran, preparação subcutânea) foi aprovado, tornando-se o segundo medicamento RNAi aprovado mundialmente. Atualmente, o outro fármaco de RNAi da empresa&# 39, lumasiran, está passando por revisão prioritária pelo FDA dos EUA e aprovação acelerada pela EMA da União Europeia. Este medicamento é usado para tratar a hiperoxalúria primária tipo 1 (PH1). O FDA designou uma data de ação alvo de 3 de dezembro de 2020.

Recentemente, a Alnylam anunciou os resultados positivos do estudo pediátrico de fase 3 ILLUMINATE-B avaliando o lumasiran para o tratamento de pacientes com HP1. Este é o sétimo estudo de fase 3 de um medicamento RNAi com resultados positivos em ensaios clínicos, e o primeiro estudo a avaliar a eficácia e segurança dos medicamentos RNAi no tratamento de crianças menores de 6 anos de idade (incluindo bebês).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) é um ensaio clínico multicêntrico de fase 3 de braço único que recrutou 18 pacientes com PH1 com menos de 6 anos de idade (variação: 3-72 meses) em 9 centros de pesquisa em 5 países ao redor do mundo Pacientes pediátricos. No estudo, o lumasiran foi administrado de acordo com um esquema de dosagem baseado no peso.

Os resultados mostraram que, no 6º mês, o tratamento com lumasiran resultou em uma diminuição clinicamente significativa na razão oxalato: creatinina na urina em comparação com o valor basal. A diminuição do ácido oxálico na urina em relação à linha de base é consistente em todas as três categorias de peso (menos de 10 kg; 10 kg a 20 kg e 20 kg ou mais). Lumasiran também mostrou resultados positivos em parâmetros secundários, incluindo medições adicionais de oxalato na urina e no plasma. No estudo, não houve eventos adversos graves relacionados ao medicamento em estudo e a segurança e tolerabilidade gerais do lumasiran foram consistentes com as observadas no estudo LIMITENT-A. Os resultados completos da pesquisa ILLUMINATE-B serão anunciados na Conferência Virtual ASN em 22 de outubro de 2020.

PH1 (fonte da imagem: era-edta.org)

O Dr. Pritesh J. Gandhi, vice-presidente e gerente geral do projeto lumasiran da Alnylam' s, disse:" Temos o prazer de relatar esses resultados positivos e acreditamos que esses resultados trarão esperança para muitas famílias afetadas pelo PH1 . A segurança e eficácia do lumasiran Consistente com relatórios de pesquisa em pacientes com 6 anos ou mais, está provado que o lumasiran pode reduzir significativamente a produção de ácido oxálico no fígado de todas as idades. Acreditamos que isso pode resolver o problema fisiopatológico inerente da PH1. Atualmente, o cuidado de crianças e bebês com diagnóstico de HP1 Os padrões são muito onerosos, incluindo a necessidade frequente de colocar um tubo de gastrostomia para hidratação excessiva, e para aqueles pacientes que desenvolveram doença avançada, há risco de diálise e eventualmente órgão transplantação. Portanto, acreditamos que o nível de ácido oxálico urinário é significativo. A redução tem o potencial de ter um impacto positivo na progressão da doença e no tratamento de pacientes muito jovens."

Kim Hollander, diretor executivo da Oxalosis and Hyperoxaluria Foundation, disse: “Os resultados do ILUMINATE-B mostram esperança para as famílias de muitas crianças afetadas por PH1. Isso é particularmente encorajador porque as crianças com apenas alguns meses de idade podem se beneficiar do tratamento fornecido pelo lumasiran para controlar a produção de ácido oxálico da fonte. Agradecemos a Alnylam por seu compromisso contínuo com a comunidade PH1 e por conceber e lançar com sucesso um projeto para grupos de pacientes particularmente vulneráveis ​​- o estudo de crianças pequenas e bebês."

A PH1 é uma doença extremamente rara, progressiva e devastadora que afeta os rins e outros órgãos vitais. A doença é causada pela produção excessiva de ácido oxálico. Níveis elevados de ácido oxálico urinário estão associados à progressão para doença renal em estágio terminal e outras complicações sistêmicas. PH1 pode causar insuficiência renal, tem morbidade e mortalidade significativas e não existe um medicamento aprovado. Os métodos de tratamento atuais não podem prevenir a superprodução de oxalato, mas apenas reduzem os danos aos rins e retardam a progressão da ESKD. PH1 afeta bebês, crianças e adultos. Os pacientes enfrentam eventos de cálculo repetidos e dolorosos, bem como declínios progressivos e imprevisíveis da função renal, o que acaba levando à doença renal em estágio terminal, exigindo diálise intensiva como ponte para o transplante duplo de fígado / rim. . PH1 geralmente se desenvolve na infância e requer intervenção imediata e eficaz. Os pacientes avançados não têm escolha a não ser a diálise. O transplante de fígado é atualmente o único tratamento para solucionar a causa raiz da doença.

Lumasiran é um fármaco de RNAi subcutâneo direcionado à hidroxiácido oxidase 1 (HAO1), desenvolvido para o tratamento da hiperoxalúria primária tipo 1 (PH1). HAO1 codifica glicolato oxidase (GO). Portanto, ao silenciar HAO1 e esgotar as enzimas GO, o lumasiran pode inibir e normalizar a produção de ácido oxálico (metabólito diretamente envolvido na fisiopatologia do PH1) no fígado, potencialmente prevenindo assim a progressão da doença PH1.

Lumasiran é a primeira terapia a mostrar uma redução significativa na excreção de oxalato na urina. Os resultados do estudo de Fase III ILLUMINATE-A (NCT03681184) confirmaram que o lumasiran reduz significativamente a produção de ácido oxálico no fígado, tem o potencial de resolver os problemas fisiopatológicos inerentes de PH1 e tem o potencial de ter um impacto clínico significativo sobre Pacientes com PH1. Nos Estados Unidos, o lumasiran recebeu status de doença rara pediátrica, status de medicamento órfão (ODD) e status de droga de descoberta (BTD) pelo FDA para o tratamento de PH1. Na União Europeia, o lumasiran obteve a Designação de Medicamento Órfão (ODD) e a Designação de Medicamento Prioritário (PRIME). Essas qualificações juntas enfatizam o potencial do lumasiran para resolver os problemas fisiopatológicos potenciais da HP1.

A Lumasiran adota o desenvolvimento da tecnologia de conjugado químico ESC-GalNAc mais recente e estável do Alnylam&# 39, que permite que a administração subcutânea tenha maior eficácia e durabilidade, e tem um amplo índice terapêutico. Atualmente, a Alnylam está realizando outro estudo global de fase III ILLUMINATE-C para avaliar o lumasiran no tratamento de pacientes com PH1 de todas as idades com doença renal avançada, e os resultados devem ser obtidos em 2021.