Fase clínica tofacitinib da Pfizer 3 reduz mortes em pacientes hospitalizados com pneumonia COVID-19

Recentemente, os resultados do ensaio clínico da Fase 3 STOP-COVID (NCT04469114) avaliando o inibidor oral jaktofacitinibno tratamento de pacientes hospitalizados com pneumonia COVID-19 foram publicados na revista médica internacional New England Journal of Medicine (NEJM). Os resultados mostram que, em comparação com o placebo, o tofacitinibe pode reduzir significativamente o risco de morte ou insuficiência respiratória em pacientes hospitalizados com COVID-19. O artigo está detalhado em: Tofacitinib em Pacientes Internados com Pneumonia Covid-19.

STOP-COVID é um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, paralelo, realizado em pacientes adultos hospitalizados com pneumonia COVID-19 que não receberam ventilação não invasiva ou invasiva, e tem como objetivo avaliar Tofa A eficácia e a segurança do tinib em relação ao placebo. No estudo, esses pacientes foram aleatoriamente atribuídos em uma razão de 1:1 e receberam tofacitinibe (10 mg oralmente, 2 vezes por dia) ou placebo (oralmente, 2 vezes por dia) durante 14 dias ou até a alta. Ambos os grupos de pacientes receberam atendimento padrão ao mesmo tempo.

tofacitinibmecanismo de ação: inibição de JAK (imagem do documento PMID: 24883332)

Os principais indicadores de desfecho do estudo são: o uso de escala sequencial de 8 pontos para avaliação (escore: 1-8, quanto menor o escore indicar a pior condição), a incidência de óbito ou insuficiência respiratória no prazo de 28 dias. O estudo também avaliou a mortalidade e a segurança de todas as causas. Na escala de ordem de 8 pontos: 1 ponto (morte), 2 pontos (internação, uso de ventilação mecânica invasiva ou ECMO), 3 pontos (internação, uso de ventilação não invasiva ou equipamento de oxigênio de alto fluxo), 4 pontos (internação, necessidade de suplemento de oxigênio), 5 pontos (internação, suplemento de oxigênio não é necessário 7 pontos ( Sem internação, atividades limitadas e/ou suplemento de oxigênio familiar), 8 pontos (sem internação, atividades ilimitadas).

No estudo, 289 pacientes foram matriculados em 15 centros clínicos no Brasil. No total, 89,3% dos pacientes receberam terapia glicocorticoide durante a internação. Até o dia 28, a incidência acumulada de morte ou insuficiência respiratória no grupo tofacitinibe e no grupo placebo foi de 18,1% e 29,0% (RR=0,63; IC 95%: 0,41-0,97; p=0,04). No grupo tofacitinibe e placebo, 2,8% e 5,5% dos pacientes morreram de qualquer causa no prazo de 28 dias (HR=0,49; IC95%: 0,15-1,63). Em comparação com o grupo placebo, a probabilidade dotofacitinibgrupo com pior pontuação na escala ordinal de 8 pontos foi de 0,60 (IC95%: 0,36-1,00) no dia 14 e 0,54 (IC95%) no dia 28 :0,27-1,06). Eventos adversos graves ocorreram em 20 pacientes (14,1%) no grupo tofacitinibe e 17 pacientes (12,0%) no grupo placebo.

Conclusão: Entre os pacientes adultos com pneumonia COVID-19, o grupo tofacitinibe tem menor risco de morte ou insuficiência respiratória no prazo de 28 dias em comparação com o grupo placebo.

Resultados do ensaio clínico STOP-COVID (fonte de imagem: NEJM)

As manifestações severas da nova infecção pelo coronavírus (SARS-CoV-2) são impulsionadas por um padrão chamado tempestade citocina com interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e outras citocinas A resposta imune excessiva está relacionada. Tofacitinib é um inibidor seletivo oral de Janus kinase 1 e 3 (JAK1/JAK3) com seletividade funcional para JAK2. Tofacitinib pode bloquear a via de transdução intracelular após a citocina se ligar ao seu receptor, de modo que não desencadeia uma resposta celular, mas indiretamente inibe a produção de citocinas. Tofacitinib também regula os efeitos do interferon e do IL-6, reduzindo a liberação de citocinas das células T tipo 1 e 17, que está relacionada à patogênese da síndrome do sofrimento respiratório agudo. Portanto, o papel do tofacitinibe em múltiplas vias-chave da cascata inflamatória pode melhorar a lesão pulmonar progressiva e inflamada de pacientes hospitalizados COVID-19.

tofacitinibé o ingrediente farmacêutico ativo da droga anti-inflamatória oral da Pfizer, Xeljanz. Xeljanz foi aprovado para comercialização nos Estados Unidos em 2012 e foi aprovado para 4 indicações terapêuticas até agora: artrite reumatoide (RA, adulto), artrite psoriática (PsA, adulto), colite ulcerativa (UC, adulto) , Artrite idiopática juvenil com poliartrite ativa (pcJIA, ≥2 anos). O Tofacitinib não foi aprovado ou autorizado para o tratamento de pacientes COVID-19.

Vale ressaltar que a FDA dos EUA recentemente ampliou a autorização de uso emergencial (EUA) do inibidor oral JAK Eli Lilly/Incyte Olumiant (baritinib), permitindo o uso combinado ou não em combinação com remdesivir (remdesivir) para o tratamento de pacientes hospitalizados COVID-19, enquanto a EUA estava anteriormente limitada à combinação com remdesivir.

Em novembro de 2020, a FDA dos EUA concedeu Olumiant: EUA Combine Olumiant com Veklury (remdesivir) para suspeita ou laboratorialmente confirmada nova pneumonia coronavírus (COVID-19), suplemento de oxigênio/não invasiva ou não invasiva ventilação mecânica invasiva/oxigenação de membrana extracorpórea (ECMO), adultos hospitalizados e pacientes pediátricos com idade ≥2 anos. A dose recomendada pela EUA é: Olumiant 4 mgs uma vez por dia durante 14 dias ou até a alta.

A FDA expandiu o Olumiant EUA com base em dados do estudo Fase 3 COV-BARRIER (NCT04421027) para o tratamento de pacientes internados COVID-19. Os resultados do estudo foram divulgados em abril deste ano. Os dados mostraram que até o dia 28, embora o estudo não tenha atendido ao ponto final primário, em comparação com placebo + cuidados padrão (SoC, incluindo corticosteroides e remdesivir), Olumiant + atendimento padrão O risco de morte foi reduzido em 39% (p=0,0018).