O primeiro inibidor do fator B do complemento da Novartis, o Iptacopan, é eficaz no tratamento da glomerulopatia C3 (C3G)!

A Novartis anunciou recentemente que um estudo clínico de fase 2 (NCT03832114) avaliando o primeiro inibidor seletivo do fator B oral iptacopan (LNP023) para o tratamento de pacientes com glomerulopatia C3 (C3G) atingiu o desfecho primário em ambas as coortes de pacientes. Esses dados serão divulgados na reunião anual de 2021 da American Society of Nephrology (ASN).

C3G é uma glomerulonefrite primária extremamente rara e grave, caracterizada por um distúrbio da regulação do complemento. A incidência anual da doença em todo o mundo é de 1-2 partes por milhão. Existem cerca de 10.000 casos nos Estados Unidos, cerca de 10.500 casos na Europa, cerca de 3.200 casos no Japão e cerca de 32.000 casos na China. C3G é geralmente diagnosticado em adolescentes e adultos jovens. O prognóstico da doença é muito ruim. Cerca de 50% dos pacientes desenvolvem doença renal em estágio terminal (ESRD) em 10 anos, e 50-70% dos pacientes apresentam recidiva após o transplante renal.

Iptacopan é o primeiro inibidor oral do fator B descoberto pelo Novartis Institute of Biomedical Research. O fator B é uma serina protease chave na via alternativa do sistema do complemento. Iptacopan tem o potencial de se tornar a primeira terapia direcionada a atrasar o progresso da diálise C3G. Em outubro de 2021, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido (MHRA), o Instituto Nacional de Saúde e Otimização Clínica (NICE) e a Federação Médica Escocesa (SMC) concederam conjuntamente ao iptacopan o" Passaporte de Inovação" para o tratamento de C3G." qualificações.

A reunião anual ASN anunciada é um estudo aberto, 2 coortes, não randomizado de Fase 2, que visa avaliar o tratamento com iptacopan' s de pacientes C3G que ainda não foram submetidos a transplante renal (coorte A) e que receberam transplante de rim e estão, subsequentemente, em transplante de órgãos. Eficácia, segurança e farmacocinética de pacientes com recorrência de C3G (Coorte B). No estudo, além de receber terapia de base, os pacientes também receberam iptacopan oral (200 mg, duas vezes ao dia) por 12 semanas. O desfecho primário da coorte A foi a redução da proteinúria (medida por UPCR 24h) desde o início até a 12ª semana de tratamento. O desfecho primário da coorte B foi a mudança desde o início até a 12ª semana de pontuação de deposição C3 da biópsia renal (com base na microscopia de imunofluorescência). Após a conclusão do estudo, todos os pacientes podem optar por receber tratamento contínuo com iptacopan no estudo de extensão de longo prazo (NCT03955445).

A análise final mostrou que: (1) Em pacientes na coorte A (n=16), a proteinúria foi significativamente reduzida em 45% desde o início na 12ª semana de tratamento (medido por UPCR 24h, p=0,0003); (2) em pacientes na coorte B (em n=7), na 12ª semana de tratamento, a deposição de proteína C3 foi significativamente reduzida desde o início (medida pelo escore C3 da biópsia renal, p=0,0313). (Nota: 11 pacientes foram inscritos na coorte B, mas apenas 7 pacientes têm dados para analisar o desfecho primário da deposição de proteína C3)

Além disso, ambas as coortes mostraram inibição forte e contínua da atividade da via de reposição do complemento e normalização dos níveis séricos de C3 durante as 12 semanas de tratamento. Nos dados agrupados das duas coortes, conforme avaliado pela taxa de filtração glomerular estimada (eTFG), a função renal permaneceu estável após 12 semanas (um aumento médio de 1,04 mL / min em comparação com a linha de base). Os dados do estudo estendido de longo prazo submetido anteriormente (NCT03955445) mostraram que a função renal de 7 pacientes que haviam sido tratados por 6 meses foi mantida naquela época, indicando que o tratamento estendido com iptacopan pode prolongar ou mesmo prevenir a ocorrência de insuficiência renal.

Na análise final, o iptacopan mostrou boa segurança e tolerabilidade, e não houve eventos adversos graves suspeitos de estarem relacionados ao iptacopan.

Edwin Wong, um nefrologista da Universidade de Newcastle no Reino Unido, o investigador principal do estudo, disse:" Os dados divulgados na reunião anual da ASN detalham o potencial do iptacopan para o tratamento de pacientes com C3G e o potencial para o tratamento de pacientes com recidiva de C3G após o transplante renal. Esses resultados são esses resultados. É importante para pacientes C3G, porque a proteinúria é um preditor de risco chave para a progressão da doença renal, e a deposição de proteína C3 acabará por levar à inflamação e danos renais."

John Tsai, chefe de desenvolvimento global de medicamentos e diretor médico da Novartis Pharmaceuticals, disse: “C3G é uma doença devastadora. Os pacientes podem eventualmente enfrentar diálise renal ou transplante renal. Uma vez que atualmente não há tratamento aprovado, pode atrasar a função renal. Existem necessidades médicas significativas não atendidas para o tratamento da progressão da falha. Esses dados mostram que o iptacopan pode inibir forte e especificamente o principal fator de condução do C3G - a via alternativa do complemento. Os resultados também mostram que o iptacopan tem o potencial de fornecer os primeiros pacientes C3G. Para a terapia direcionada, estamos recrutando ativamente pacientes para participarem do estudo appEAR-C3G de Fase 3 chave."

estrutura química iptacopan

O iptacopan é o primeiro inibidor da classe, oral, potente, seletivo, de molécula pequena e reversível do fator B. O fator B é uma serina protease chave na via alternativa do sistema do complemento.

Atualmente, o iptacopan está sendo desenvolvido para tratar muitas doenças renais induzidas pelo complemento (CDRD) com necessidades médicas significativas não atendidas, incluindo C3G, nefropatia por IgA, síndrome hemolítica urêmica atípica (SHUa), nefropatia membranosa (MN)) e a doença rara do sangue paroxística hemoglobinúria noturna (HPN).

Os dados publicados da Fase 2 mostraram que: (1) o tratamento de IgAN com iptacopan reduziu a proteinúria e estabilizou a função renal; (2) o tratamento de C3G reduziu a taxa de declínio da taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) e estabilizou a função renal; (3) O tratamento da HPN reduz significativamente a hemólise intravascular e extravascular, permitindo que a maioria dos pacientes alcance uma melhora rápida e duradoura sem transfusão de sangue.

Embora a Novartis tenha 35 anos de história no tratamento de transplantes renais, o iptacopan é o primeiro tratamento para CDRD na linha de tratamento de doenças renais. O objetivo da Novartis é mudar a abordagem do tratamento, visando um dos principais impulsionadores dessas doenças raras e progressivas, que tem o potencial de estender a vida sem diálise dos pacientes com CDRD.