Lumykras (sotorasib) está prestes a ser aprovado na UE: o tratamento do câncer de pulmão mutante KRAS G12C!

A Amgen (AMGEN) anunciou recentemente que o Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) emitiu uma revisão positiva sugerindo a aprovação condicional do medicamento anticâncer Lumykras (sotorasibe): para o tratamento de pacientes adultos previamente aceitos com câncer de pulmão de células não pequenas avançado (NSCLC) que têm câncer de pulmão de células não pequenas avançado (NSCLC) com mutação KRAS G12C após pelo menos um tratamento sistêmico. Agora, os pareceres do CHMP serão submetidos à Comissão Europeia (CE) para revisão, que geralmente toma uma decisão de revisão final dentro de 2 meses. Se aprovado, o Lumykras se tornará a primeira terapia direcionada para a mutação KRAS G12C na UE, que é um dos biomarcadores mais comuns no NSCLC. Estima-se que aproximadamente 13-15% dos pacientes europeus com NSCLC sejam portadores da mutação KRAS G12C.

Sotorasib é o primeiro inibidor KRAS G12C a entrar em desenvolvimento clínico. Foi aprovado pelo FDA dos EUA em maio de 2021 (nome comercial Lumakras) para o tratamento que recebeu anteriormente pelo menos uma terapia sistêmica e foi confirmado por métodos de teste aprovados pelo FDA. Pacientes adultos com mutação KRAS G12C, NSCLC localmente avançado ou metastático. Em ensaios clínicos, o tratamento com sotorasib demonstrou atividade anticancerígena rápida, profunda e de longa duração com características de benefício-risco positivas.

Na China, o sotorasib foi incluído como um fármaco de terapia inovadora &. pelo Centro de Avaliação de Medicamentos (CDE) da Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA) em fevereiro deste ano. Esta designação é para seu uso no tratamento de pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático com mutação KRAS G12C que receberam pelo menos um tratamento sistêmico no passado.

Vale ressaltar que o Lumakras é a primeira terapia direcionada para KRAS aprovada após quase 40 anos de pesquisa. É o primeiro e único alvo aprovado para o tratamento de pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático com mutações KRAS G12C. Para terapia. O NSCLC é o tipo mais comum de câncer de pulmão, sendo responsável por aproximadamente 84% dos 2,2 milhões de novos casos de câncer de pulmão diagnosticados em todo o mundo a cada ano. A mutação KRAS é a mutação driver mais comum no NSCLC, e agora se tornou um" drugable" alvo. As mutações KRAS são responsáveis ​​por cerca de 25% das mutações NSCLC; entre eles, KRAS G12C é o tipo mais comum de mutação KRAS em NSCLC. Cerca de 13% dos pacientes com NSCLC não escamoso são portadores da mutação KRAS G12C.

A revisão positiva do CHMP é baseada nos resultados positivos do estudo CodeBreaK 100 de Fase 2 na coorte de pacientes com NSCLC avançado. Este estudo é o maior ensaio clínico já realizado em uma população de pacientes portadores da mutação KRAS G12C. Dados de uma coorte de 124 pacientes com NSCLC positivo para mutação KRAS G12C que se submeteram a imunoterapia e / ou progressão de quimioterapia mostram que Lumakras tem boa eficácia e tolerabilidade.

Nesta coorte, os pacientes tratados com 960 mg de Lumakras por via oral uma vez ao dia tiveram uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 37,1% (IC de 95%: 28,6-46,2), uma duração mediana de resposta (DoR) de 11,1 meses e uma doença a taxa de controle (DCR) foi de 80,6%, e a sobrevida global mediana (mOS) foi de 12,5 meses. As reações adversas relacionadas com o tratamento mais comuns foram diarreia (32%), náuseas (19%) e níveis elevados de transaminases (ALT e AST) (15% cada). As reações adversas graves mais comuns (≥ grau 3) relacionadas com o tratamento incluíram níveis elevados de alanina aminotransferase (ALT; 6%), níveis elevados de aspartato aminotransferase (AST; 6%) e diarreia (4%). Apenas 7% dos pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao tratamento.

Estrutura química do Sotorasib (AMG510) (fonte da imagem: selleck.cn)

KRAS é um dos primeiros oncogenes descobertos. Suas mutações estão presentes em aproximadamente um quarto dos tumores humanos. É um dos alvos mais claros no campo do desenvolvimento de medicamentos para oncologia. Infelizmente, apesar das perspectivas promissoras, o KRAS quase não conseguiu conquistar por um longo tempo. Isso ocorre porque a proteína é uma estrutura sem características, quase esférica, sem locais de ligação óbvios, e é difícil sintetizar um local de ligação direcionado. E inibir o composto ativo. Isso também torna KRAS um sinônimo para o" incapaz de drogas" alvo no campo da pesquisa e desenvolvimento de medicamentos oncológicos.

Sotorasib (AMG 510) é um dos primeiros inibidores de pequenas moléculas que atingiram com sucesso o KRAS e entrou no desenvolvimento clínico humano. Pode ter como alvo a proteína KRAS portadora da mutação G12C. Sotorasib inibe específica e irreversivelmente sua atividade de pró-proliferação, bloqueando a proteína KRAS mutante G12C em um estado de ligação a GDP não ativado.

Ao desenvolver o sotorasib, a Amgen enfrentou um dos desafios mais graves na pesquisa do câncer nos últimos 40 anos. Sotorasib é o primeiro inibidor KRASG12C a entrar na clínica. Atualmente, a Amgen está promovendo o maior e mais extenso projeto global de desenvolvimento de inibidor KRASG12C em uma velocidade incomparável, explorando mais de 10 combinações de drogas e locais de ensaios clínicos em cinco continentes. Até o momento, a Lumakras / Lumykras tratou mais de 3.000 pacientes em todo o mundo por meio de projetos de desenvolvimento clínico e uso comercial.