O primeiro inibidor de ATR da Merck, Berzosertib + Estudo de fase 2 de prova de conceito do topotecano mostrou forte eficácia!

Merck (Merck KGaA)' unidade de negócios de saúde Merck Serono (EMD Serono) anunciou recentemente o principal progresso clínico da droga anticâncer berzosertib (M6620), que é a primeira em classe, potente, telangiectasia seletiva de ataxia e inibidor da proteína relacionada ao Rad3 (ATR), o ATR é o principal ativador da resposta ao estresse de replicação. O berzosertib pode bloquear a atividade do ATR nas células cancerosas para evitar que as células cancerosas reparem os danos ao DNA causados ​​pela quimioterapia, induzindo assim a morte das células cancerosas, a regressão do tumor e aumentando o efeito da quimioterapia.

Berzosertib, anteriormente conhecido como VX-970, foi licenciado pela Merck da Vertex Pharmaceuticals em 2017. Este medicamento é o principal ativo do projeto de inibidor de resposta a danos no DNA (DDR) da Merck e um dos inibidores de ATR mais avançados no desenvolvimento clínico de oncologia em a industria. Um. Como parte do novo projeto de ensaio clínico DDRiver, a Merck está investigando inibidores DDR direcionados às vias de sinalização em mais de 10 ensaios clínicos para diferentes tipos de tumores.

A quimioterapia destrói o DNA das células cancerosas, causa a morte celular e reduz os tumores. Mas, com o tempo, a quimioterapia pode falhar em alguns pacientes. Isso se deve em parte ao mecanismo eficaz de reparo de danos ao DNA usado pelas células tumorais. Por meio de triagem genética química, os pesquisadores descobriram que a inibição do ATR (o principal ativador do estresse de replicação) e a inibição da topoisomerase I (TOP1, a ribozima que inibe a instabilidade do genoma) são encontrados no câncer de pulmão de pequenas células (SCLC). Citotoxicidade sinérgica.

Estrutura molecular do berzosertib (fonte da imagem: medchemexpress.com)

De acordo com o anúncio, os resultados de um estudo de prova de conceito de fase II (NCT02487095) realizado pelo National Cancer Institute (NCI) e publicado na revista médica internacional Cancer Cell (NCT02487095) confirmaram que o berzosertibe (inibição de ATR). ) combinado com a quimioterapia topotecano (inibidor TOP1) no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recorrente (CPPC) tem um efeito significativo, com uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 36% (n=9/25), atingindo o primário ponto final de eficácia. Em particular, entre os pacientes resistentes à platina em remissão, a maioria dos pacientes apresenta remissão duradoura, enquanto os pacientes resistentes à platina geralmente morrem dentro de algumas semanas de recidiva.

O topotecano é um inibidor TOP1, um regime de quimioterapia padrão para o tratamento de segunda linha do câncer de pulmão de pequenas células e está associado a uma baixa taxa de resposta, especialmente em doenças resistentes à platina. Os resultados do estudo NCI destacam a vulnerabilidade dos tumores SCLC à inibição de ATR devido aos altos níveis de estresse de replicação, bem como o potencial do berzosertibe e do topotecano para melhorar a eficácia do topotecano em pacientes resistentes à quimioterapia. Esses dados são baseados nos resultados de um estudo de fase I publicado anteriormente neste estudo de prova de conceito, e esses resultados também indicam que a combinação de berzosertibe e topotecano tem benefícios potenciais para pacientes com SCLC resistentes à platina.

O NCI também está conduzindo outro estudo de fase II (NCT03896503) para avaliar o regime de combinação de berzosertibe + topotecano e o regime de agente único de topotecano para o tratamento de câncer de pulmão de pequenas células recorrente. Atualmente, é o único realizado nesta população de pacientes. Um ensaio clínico randomizado de drogas combinadas. Além disso, a Merck Serono também iniciou um estudo de Fase II global, aberto e de braço único (DDRiver SCLC 250) para avaliar ainda mais a eficácia do berzosertibe + topotecano no tratamento de câncer de pulmão de pequenas células resistente à platina recorrente , o primeiro caso O paciente foi incluído no estudo. O plano de ensaio inclui cerca de 80 pacientes em cerca de 41 locais de estudo na Ásia, Europa e América do Norte.

Estes resultados são adicionais aos resultados de um estudo aberto, randomizado, de fase II (protocolo NCI 9944) patrocinado pelo NCI, que avaliou a eficácia do berzosertib em combinação com gencitabina e gencitabina isolada no tratamento de recidiva resistente à platina câncer de ovário seroso de alto grau. Os resultados do estudo foram publicados no The Lancet Oncology em 2020. Este estudo foi realizado por meio de um acordo cooperativo de pesquisa e desenvolvimento (CRADA) separado entre o NCI e a Merck. É o primeiro estudo randomizado de inibidores de ATR para qualquer tipo de tumor. Os resultados mostram que, neste ambiente de tratamento, a adição de berzosertib à gencitabina tem os benefícios do tratamento incluem melhora da sobrevida livre de progressão (PFS).

O investigador principal do estudo de prova de conceito II do NCI e o pesquisador do NCI Anish Thomas, MD, disse:" O câncer neuroendócrino de células pequenas (SCNC), incluindo câncer de pulmão de células pequenas (SCLC), tem um prognóstico ruim e é um grande desafio clínico. Neste estudo, a terapia combinada de berzosertibe e topotecano mostrou uma taxa de remissão maior do que o esperado e remissão duradoura em pacientes com CPPC resistente à platina, destacando o efeito dessa terapia combinada em pacientes com esse tipo de câncer refratário. Potencial terapêutico."

Danny Bar-Zohar, chefe global da Merck Serono, disse:" Estamos encorajados por esses resultados promissores. Como parte de nossa posição de liderança na pesquisa de resposta a danos no DNA, estamos ansiosos para dar novos passos em um teste de registro potencial para o tratamento de SCLC. Estudar berzosertib."