Triagem de baixo rendimento encontra candidatos antimaláricos

Esta edição da "Science Translational Medicine" publicou um trabalho que a Sanofi trabalhou com cientistas de várias universidades para descobrir novos candidatos a medicamentos antimaláricos. Diferente da triagem de alto rendimento de milhões de compostos, o autor selecionou 350 compostos dos compostos clínicos da Sanofi, além de 450 compostos que têm certa atividade contra outras espécies de proteínas homólogos de várias proteínas de Plasmodium. Filtre a biblioteca. A triagem desses 800 compostos com um único teste celular produz 6 séries de 120 compostos de sementes com uma atividade melhor que 1uM, com uma taxa de acerto de 15%, que é muito maior do que a taxa de sucesso de triagem de alto rendimento de ~0,5%. O autor relatou detalhadamente a otimização de uma das séries, e uma simples modificação química resultou em um candidato a medicamentos ativos nM MMV688533. Este composto não só tem um amplo espectro antimalárico e um início rápido, mas também tem um efeito duradouro. Pode curar a infecção uma vez oralmente em um modelo de rato humanizado, mas a resistência à droga é mais lenta. Este composto já começou os testes clínicos da fase I na Austrália.

Análise da fonte de medicamentos

A nova coroa do ano passado tornou o mundo consciente da gravidade das doenças infecciosas. É claro que as doenças infecciosas têm sido as principais doenças que ameaçam a saúde humana desde os tempos antigos, e a indústria farmacêutica moderna originou-se de drogas anti-infecciosas. Embora as doenças infecciosas nos países desenvolvidos estejam basicamente sob controle, um grande número de pessoas no mundo ainda está ameaçada por várias doenças infecciosas. Essas chamadas doenças negligenciadas (diferentes das doenças raras por serem muito comuns, mas não estudadas por empresas farmacêuticas) são os principais problemas de saúde nos países pobres. Estima-se que, em 2019, houve 2,29 milhões de infecções por malária e 400 mil mortes em todo o mundo. Há cerca de 10 anos, a indústria farmacêutica iniciou conjuntamente um programa de desenvolvimento de medicamentos para doenças negligenciadas tropicais. Muitos cientistas aposentados da indústria contribuíram com seus resíduos como voluntários. As grandes empresas farmacêuticas também fornecem algum apoio, como fornecer compostos de triagem e fazer alguns testes comuns (como estabilidade).

A nova descoberta de drogas geralmente começa com a triagem de alto rendimento, mas se não houver uma estrutura molecular adequada na biblioteca de triagem, apenas aumentar o número de compostos não aumentará a probabilidade de encontrar uma pista. A estratégia de triagem deste trabalho é relativamente inteligente, é claro, também é possível que a Sanofi não tome drogas antimaláricas como seu principal trabalho, de modo que o autor foi forçado a adotar essa estratégia. O processo de vida é altamente complexo, e é um milagre incompreensível que um sistema possa funcionar. Uma vida mais alta é apenas o melhor da vida inferior. Muitas proteínas têm funções semelhantes. Portanto, compostos que são ativos em proteínas humanas são mais propensos a serem ativos em proteínas da malária, desde que essas proteínas não sejam exclusivas do corpo humano. 120 compostos altamente ativos podem ser encontrados de 800 compostos com uma alta taxa de acerto. Isso me lembra um famoso ladrão jiang yang que foi perguntado por que ele roubou o banco. Ele disse que era um lugar para economizar dinheiro.

A outra metade dos compostos vem de compostos de alta qualidade que entraram na clínica. Embora o alvo terapêutico desses compostos não seja necessariamente Plasmodium, são todos compostos altamente otimizados. Além da atividade extremamente elevada para o alvo, muitas propriedades do produto medicamentoso, como estabilidade química, estabilidade metabólica, distribuição, atividade fora do alvo e outras propriedades têm sido sistematicamente otimizadas. Os chamados "perto do vermelho" e "perto da tinta" são negros, de modo que uma vez que um composto atinge seu alvo de triagem, é muito menos difícil otimizar em uma droga do que um composto aleatório. A qualidade da liderança é a mesma da posição no campo de um jogo de futebol, que é fundamental para o sucesso. Perder a bola no fundo da quadra geralmente não é muito nervoso, mas se a bola é perdida na área de penalidade porque as chances do adversário de marcar aumentam muito, geralmente é uma falta técnica para acabar com o ataque do adversário. Otimização de chumbo é um princípio. Se o chumbo for um composto aleatório, qualquer propriedade humilde pode excluir 99,9% de seus novos compostos.

O mecanismo molecular de MMV688533 ainda não está claro, o que pode ser um defeito importante. Do ponto de vista da estrutura molecular, a 2-piridlamida, que evoluiu do grupo piridina, é uma isostere razoável, mas também pode ser um grupo complexo metálico, o que pode causar alguns problemas no corpo humano. Embora o grupo alquilo do diazonium seja mais estável que o diazonium, também é um hotspot metabólico. O grupo cetona formado após a oxidação também pode ser tóxico. Felizmente, esta droga não requer administração de longo prazo, por isso os requisitos de segurança são baixos. A malária é uma doença grave, mas infelizmente também é uma doença negligenciada. Esses cientistas são dignos de elogios por descobrirem este candidato a medicamentos com baixo custo e alta criatividade, e também vale a pena aprender com outras empresas farmacêuticas. Embora a MGM tenha produzido muitos blockbusters clássicos, a Blumhouse, que usa um modelo de negócios de baixo custo, também produziu vários filmes influentes nos últimos 10 anos. "As pessoas têm criatividade ilimitada", e os cientistas também são próximos.