O inibidor Eisai Tazverik é aprovado para comercialização no Japão: trata o FL com mutação positiva de EZH2!

Eisai anunciou recentemente que o Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar (MHLW) do Japão aprovou o Tazverik (tazemetostate, comprimidos de 200 mg) para o tratamento de pacientes com linfoma folicular (FL) positivo para mutação EZH2 recidivado ou refratário. Seu uso é limitado quando o tratamento padrão não é aplicável.

O tazemetostat é um inibidor oral pioneiro do EZH2, descoberto pela Epizyme. A droga é uma droga epigenética que inibe seletivamente a EZH2, uma enzima epigenética da família das histonas metiltransferase, que pode desempenhar um papel importante no processo de carcinogênese. O tazemetostat inibe o EZH2, que pode levar ao controle da expressão de vários genes relacionados ao câncer, inibindo assim a proliferação de células cancerosas. Eisai é responsável pelo desenvolvimento e comercialização de tazemetostat no Japão, enquanto Epizyme é responsável por todas as regiões fora do Japão.

Esta aprovação é baseada nos resultados de um ensaio clínico de fase II multicêntrico, aberto e de braço único (Estudo 206) conduzido pela Eisai no Japão, e nos resultados de outros estudos clínicos conduzidos pela Epizyme fora do Japão. O estudo 206 incluiu pacientes com FL recidivante ou refratária com mutações no gene EZH2. O endpoint primário é a taxa de resposta objetiva (ORR), e o endpoint secundário inclui segurança.

O estudo 206 envolveu pacientes com linfoma folicular primário (FL) positivo para mutação do gene EZH2 recidivado ou refratário. Os resultados mostraram que o estudo atingiu o desfecho primário e excedeu o limiar de remissão tumoral predefinido, que foi estatisticamente significativo: por meio dos resultados da avaliação do comitê de revisão independente (IRC), pacientes com FL recidivante ou refratária positiva para mutação EZH2 (n=17) A taxa de resposta geral (ORR) foi de 76,5% (IC 90%: 53,9-91,5). Os eventos adversos durante o período de tratamento (TEAE, incidência ≥25%) observados no estudo incluíram: disfunção olfatória (52,9%), nasofaringite (35,3%), linfopenia (29,4%) e aumento da creatina fosfoquinase sanguínea (29,4%).

A Eisai irá realizar um inquérito especial de resultados pós-comercialização (monitorização de todos os casos) em todos os doentes a tomar Tazverik até que o número predeterminado de doentes seja atingido nas condições de aprovação estipuladas pelo MHLW.

Estrutura molecular do tazemetostato

O linfoma folicular (FL) é um linfoma de células B de baixo grau, responsável por 10-20% dos linfoma não Hodgkin' s (NHL). FL geralmente cresce lentamente e é sensível à quimioterapia. No entanto, como a FL costuma ocorrer repetidamente, ainda é difícil de curar e novas estratégias de tratamento precisam ser desenvolvidas. De acordo com relatórios, 7-27% dos FL têm mutações de ganho funcional no gene EZH2. No Japão, existem aproximadamente 600-2400 pacientes com FL com mutações EZH2.

O tazemetostate é um inibidor de EZH2 oral, potente e pioneiro. EZH2 é uma histona metiltransferase. Se ativado de forma anormal, fará com que os genes que controlam a proliferação celular sejam desregulados, o que pode causar o crescimento rápido e irrestrito de linfoma não Hodgkin' s (LNH) e outras células tumorais sólidas. O tazemetostat pode exercer um efeito antitumoral ao inibir a atividade da enzima EZH2. Em estudos clínicos, o tazemetostate demonstrou a capacidade de reduzir de forma segura e eficaz ou mesmo eliminar tumores na fase inicial do tratamento.

Nos Estados Unidos, o tazemetostat (nome comercial: Tazverik) recebeu aprovação acelerada da FDA em janeiro de 2020 para o tratamento de pacientes pediátricos e adultos com sarcoma epitelióide (ES) metastático ou localmente avançado que têm 16 anos ou mais e não atendem às condições para ressecção completa. A aprovação é baseada nos dados da taxa de resposta do estudo clínico de Fase II. Os resultados mostraram que a taxa de resposta geral (ORR) da coorte ES foi de 15%, e 67% dos pacientes tiveram uma duração de resposta (DOR) ≥ 6 meses. Vale ressaltar que o tazemetostat é o primeiro inibidor de EZH2 aprovado pelo FDA dos EUA e a primeira terapia aprovada pela agência especificamente para pacientes com ES, marcando um marco no tratamento clínico de ES.

Em junho de 2020, o tazemetostat recebeu aprovação acelerada do FDA dos EUA para o tratamento de 2 indicações diferentes de FL: (1) Seu tumor foi confirmado como positivo para mutação EZH2 pelo método de teste aprovado pelo FDA e havia recebido anteriormente pelo menos 2 terapias sistêmicas . Pacientes adultos com FL recidiva ou refratária (R / R); (2) Pacientes adultos com R / R FL sem opções alternativas de tratamento satisfatórias. A aprovação é baseada na taxa de resposta geral (ORR) e nos dados de duração da resposta (DOR) de pacientes mutantes EZH2 e pacientes EZH2 de tipo selvagem na coorte FL do ensaio clínico de fase II.

Atualmente, o tazemetostate está sendo desenvolvido para vários tipos de malignidades hematológicas (linfoma não-Hodgkin: linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário [DLBCL], linfoma folicular [FL]) E tumores sólidos definidos por genes (sarcoma epitelioide, sarcoma sinovial, Tumor INI1 negativo, câncer de próstata resistente à castração, tumores sólidos resistentes à platina, etc.).