Inibidor covalente de FGFR Futibatinibe no tratamento de colangiocarcinoma intra-hepático avançado

A Taiho Oncology, uma empresa de oncologia da empresa farmacêutica japonesa Taiho Pharmaceutical, anunciou recentemente o estudo de Fase 2 FOENIX-CCA2 do inibidor de FGFR combinado covalentemente (TAS-120) na reunião de 2021 da American Association for Cancer Research (AACR). Dados de eficácia e segurança. Este é um estudo multicêntrico de braço único que está avaliando o futibatinibe para o tratamento de pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático localmente avançado ou metastático (colangiocarcinoma intra-hepático, iCCA) que carregam o rearranjo do gene FGFR2 (incluindo fusão gênica) e que receberam pelo menos um falha do tratamento. .

No ensaio, 103 pacientes com rearranjo do gene FGFR2 (incluindo fusão gênica), receberam anteriormente uma ou mais terapias sistêmicas, pacientes com iCCA localmente avançados ou metastáticos irressecáveis, receberam uma dose de 20 mg de futibatinibe uma vez por dia até a doença progredir ou toxicidade inaceitável.

Os resultados mostraram que o estudo atingiu o desfecho primário de taxa de resposta objetiva (ORR)> 20% determinado pela revisão e avaliação do centro independente: a ORR do futibatinibe foi de 41,7%. Em termos de desfechos secundários, a remissão foi durável, com uma duração mediana da remissão (DOR) de 9,7 meses, 72% das remissões ≥ 6 meses e taxa de controle da doença (DCR) de 82,5%. A sobrevida livre de progressão mediana (PFS) foi de 9,0 meses, a sobrevida global mediana (SG) foi de 21,7 meses e 72% dos pacientes sobreviveram em 12 meses.

Em termos de segurança, os eventos adversos comuns relacionados ao tratamento (TRAE) são hiperfosfatemia (85%), queda de cabelo (33%) e boca seca (30%). O TRAE de grau 3 mais comum é a hiperfosfatemia (30%), que desaparece após o tratamento adequado. Um caso de transaminase de grau 4 elevado foi relatado e nenhuma morte relacionada ao tratamento foi relatada.

Lipika Goyal, MD, pesquisadora principal do estudo e oncologista do Cancer Center of Massachusetts General Hospital, disse:" Os resultados do estudo FOENIX-CCA2 são de grande significância para pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático refratário com fusão do gene FGFR2 ou outros rearranjos. Como o futibatinibe mostrou remissão terapêutica significativa, a ORR foi de 41,7% e a persistência da remissão foi boa. Esses resultados representam outro exemplo da promessa da medicina de precisão para o colangiocarcinoma e indicam que, se aprovado, o futibatinibe tem o potencial de fornecer uma nova solução para pacientes com opções de tratamento refratário para CCA."

A estrutura molecular do futibatinib (TAS-120) (fonte da imagem: macklin.cn)

Em fevereiro de 2021, com base nos dados do estudo FOENIX-CCA2, o FDA dos EUA concedeu a designação de medicamento inovador para futibatinibe (BTD) para o tratamento de pacientes localmente avançados ou metastáticos portadores de rearranjos do gene FGFR2 (incluindo fusão gênica) e tratamento anterior com colangiocarcinoma ( Pacientes CCA). Em 2018, o FDA também concedeu a designação de medicamento órfão (ODD) para o futibatinibe no tratamento da CCA.

Futibatinibe (TAS-120) é um inibidor de moléculas pequenas FGFR1, 2, 3 e 4 em pesquisa, oral, potente, seletivo e irreversível. Atualmente está sendo desenvolvido como um tratamento para tumores sólidos avançados com genes FGFR1-4 anormais. Um potencial tratamento para pacientes (incluindo colangiocarcinoma). Em tumores com aberrações do gene FGFR1-4, o futibatinib pode se ligar seletivamente e irreversivelmente ao bolso de ligação de ATP do FGFR1-4, levando à inibição das vias de transdução de sinal mediadas por FGFR, redução da proliferação de células tumorais e morte de células tumorais. .

Martin J. Birkhofer, MD, vice-presidente sênior e diretor médico da Taiho Oncology, disse: “Como a taxa de sobrevivência de pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático (iCCA) é geralmente baixa, novas opções de tratamento seguras e eficazes representam um grande avanço. Estamos ansiosos para isso. Compartilhe esses dados com agências regulatórias para apoiar a aprovação deste importante medicamento terapêutico."

O colangiocarcinoma (CCA) é um câncer que ocorre nos ductos biliares e pode ser classificado de acordo com sua origem anatômica: o colangiocarcinoma intra-hepático (iCCA) ocorre no ducto biliar intra-hepático e o colangiocarcinoma extra-hepático (eCCA) ocorre no ducto biliar extra-hepático. . Os pacientes com CCA geralmente estão no estágio tardio ou tardio de mau prognóstico quando são diagnosticados. A incidência de CCA varia de região para região, e a incidência na América do Norte e na Europa é de 0,3-3,4 / 100.000. A taxa de sobrevivência de 5 anos para iCCA (todos os estágios SEER somados) é de 9%.

O principal tratamento da CCA é a ressecção cirúrgica. Se o tumor não puder ser completamente removido por cirurgia e a borda do tecido removido pela cirurgia mostrar células cancerosas (também chamada de borda positiva), a radioterapia e a quimioterapia podem ser usadas. Nem o câncer em estágio 3 nem em estágio 4 pode ser completamente removido por cirurgia. Atualmente, as opções de tratamento padrão são limitadas a radioterapia, cuidados paliativos, transplante de fígado, cirurgia, quimioterapia e radiologia intervencionista.

O receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) desempenha um papel importante na proliferação de células tumorais, sobrevivência, migração e angiogênese (a formação de novos vasos sanguíneos). A fusão, o rearranjo, a translocação e a amplificação do gene no FGFR estão intimamente relacionados à ocorrência e ao desenvolvimento de uma variedade de tumores. A fusão ou rearranjo do FGFR2 ocorre quase exclusivamente no iCCA e é observado em 10-16% dos pacientes.

Pemazyre-pemigatinibe (inibidor de FGFR, fonte da imagem: medchemexpress.cn)

Em termos de terapia direcionada para CCA, o medicamento Pemazyre desenvolvido por Cinda' s parceiro biológico Incyte foi aprovado pelos Estados Unidos, União Europeia e Japão em abril de 2020 e março de 2021, respectivamente, para o tratamento de tratamento recebido anteriormente, Fusão de FGFR2 ou recidiva Pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático que não podem ser removidos cirurgicamente.

Vale ressaltar que o Pemazyre é a primeira e única terapia direcionada para o colangiocarcinoma nos Estados Unidos, Japão e União Europeia. A droga pode bloquear o crescimento e a disseminação das células tumorais ao bloquear o FGFR2 nas células tumorais. Como o colangiocarcinoma é um câncer devastador com sérias necessidades médicas não atendidas, o Pemazyre recebeu anteriormente o status de medicamento órfão, status de medicamento revolucionário, status de revisão prioritária e avaliação acelerada.

O ingrediente farmacêutico ativo do Pemazyre' o pemigatinibe é um potente, seletivo, inibidor oral de pequenas moléculas contra os isômeros 1, 2 e 3 do FGFR. Em estudos pré-clínicos, foi confirmado que o pemigatinibe tem atividade farmacológica potente e seletiva contra células cancerosas com FGFR alterações genéticas.

As aprovações regulamentares do Pemazyre' nos Estados Unidos, Japão e União Europeia são baseadas em dados baseados no estudo FIGHT-202. O estudo foi realizado em pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático que haviam sido tratados anteriormente para avaliar a eficácia e segurança do Pemazyre. Os resultados do estudo foram anunciados recentemente na conferência de 2019 da European Society of Medical Oncology (ESMO). Os dados mostram que, entre os pacientes com fusão ou rearranjo de FGFR2 (coorte A), um acompanhamento médio de 15 meses, o número total de monoterapia com Pemazyre. A taxa de resposta (ORR) foi de 36% (desfecho primário) e a duração mediana de a resposta (DoR) foi de 7,49 meses (desfecho secundário).

Em dezembro de 2018, a Cinda Biotech chegou a um acordo de cooperação estratégica e licenciamento exclusivo com a Incyte para promover o desenvolvimento clínico de três medicamentos (itacitinibe, parsaclisibe, pemigatinibe) em terapia única ou combinada na China Continental, Hong Kong, Macau e Taiwan. E comercialização. De acordo com os termos do acordo de cooperação, a Incyte receberá um sinal de US $ 40 milhões da Cinda Bio, bem como o segundo pagamento em dinheiro de US $ 20 milhões após a primeira submissão de um novo pedido de medicamento na China em 2019. Além disso, a Incyte será elegível para potenciais pagamentos de marcos de desenvolvimento de até $ 129 milhões e potenciais pagamentos de marcos comerciais de até $ 202,5 ​​milhões.