Droga barata pode aliviar resistência ao tratamento na leucemia

A leucemia é um grupo de câncer de sangue que resulta em quantidades excessivas de glóbulos brancos. Existem duas formas crônicas de leucemia que progridem lentamente ao longo de muitos anos e tipos agudos de leucemia que evoluem rapidamente. A LBC afeta mais de 20 000 pessoas nos Estados Unidos a cada ano, e a taxa de mortalidade é alta, especialmente em pacientes idosos.

Um dos medicamentos mais comuns para tratar a LMA é a citarabina (ara-C), um medicamento citotóxico que interfere na replicação do DNA. No entanto, muitos pacientes não respondem ao tratamento porque suas células leucêmicas expressam altos níveis da enzima SAMHD {{1}}, que decompõe o metabolito ativo da citarabina, ara-CTP. Esses pacientes têm uma taxa de sobrevida significativamente pior do que os pacientes com baixos níveis leucêmicos de SAMHD {{1}}. Portanto, uma estratégia promissora para melhorar o tratamento da LMA é inibir os efeitos dessa enzima na citarabina.

Neste estudo, os pesquisadores testaram o impacto de mais de 33 000 substâncias diferentes na capacidade do SAMHD1 & em quebrar o ara-CTP em células de leucemia tratadas com citarabina. O experimento levou à identificação de três substâncias diferentes, os chamados inibidores da ribonucleotídeo redutase (RNRi), que reduziram a capacidade do SAMHD1 & em desativar o ara-CTP: hidroxiureia, gemcitabina e triapina.

0010010 "A adição de qualquer uma dessas três substâncias melhorou significativamente o efeito do tratamento com citarabina em amostras de células com altos níveis de SAMHD 1, 0010010 "; diz Nikolas Herold, pesquisadora do Departamento de Mulheres e Crianças da Saúde do Karolinska Institutet, na Suécia. 0010010 Isto era verdade para amostras de LBC de adultos e crianças. Em camundongos AML, também vimos que a sobrevida mediana foi significativamente prolongada quando a citarabina foi combinada com um inibidor de RNR. 0010010 ?

A hidroxiureia é um medicamento barato, usado no tratamento de doenças do sangue, como a LMA. No entanto, não foi utilizado sistematicamente em combinação com citarabina. A gencitabina é uma droga potente usada para tratar muitos tipos diferentes de câncer, mas pode ser tóxica se administrada repetidamente. A triapina é uma droga atualmente em estudo clínico para tratamento do câncer. Em estudos com animais, as terapias combinadas não exibiram efeitos colaterais excessivos além daqueles já estabelecidos nos tratamentos com citarabina.

O grupo de pesquisa agora planeja avançar com um estudo clínico que avaliará o efeito da combinação do tratamento padrão com LMA com hidroxiureia em pacientes diagnosticados recentemente. O estudo será realizado em colaboração com o grupo sueco de LBC e começará a recrutar pacientes dentro de algumas semanas.

A hidroxiureia é um medicamento aprovado que já é usado para tratar a LMA, então achamos que tem um grande potencial, 0010010 ; diz Nikolas Herold. 0010010 "Se nossos resultados de pesquisa puderem ser confirmados em ensaios clínicos, o tratamento da LMA poderá ser significativamente melhorado também em países em desenvolvimento com recursos limitados, pois a hidroxiureia é livre de patentes e não 0010010 # {{5 }}; custa mais que o ibuprofeno. 0010010 quot;

Os pesquisadores também foram capazes de mostrar como os inibidores de RNR afetaram mecanicamente os níveis de SAMHD1. Essas drogas alteram a composição intracelular dos desoxinucleósidos trifosfatos (dNTP), que são os blocos de construção das moléculas. Como o SAMHD 1 precisa de dNTPs para ativar sua atividade enzimática, isso efetivamente anula sua capacidade de decompor o ara-CTP.

Fonte: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm