Bardoxolona, ​​um novo ativador oral de Nrf2, pode ser listado na UE!

Reata Pharma é uma empresa biofarmacêutica em estágio clínico dedicada ao desenvolvimento de terapias inovadoras por meio de vias moleculares que envolvem o metabolismo celular e a regulação da inflamação para o tratamento de doenças graves ou potencialmente fatais. Recentemente, a empresa anunciou que apresentou um pedido de Autorização de Introdução no Mercado (MAA) para bardoxolona metil (bardoxolona) à Agência Europeia de Medicamentos (EMA): para o tratamento da doença renal crônica (DRC) causada pela síndrome de Alport. Em abril deste ano, o FDA dos EUA aceitou o New Drug Application (NDA) de bardoxolona e está atualmente revisando o NDA de acordo com o cronograma de revisão padrão. A data prevista para a Lei da Taxa do Usuário de Medicamentos Prescritos (PDUFA) é 25 de fevereiro de 2022.

A bardoxolona é um ativador oral de Nrf2 experimental, uma vez ao dia. O Nrf2 é um fator de transcrição que pode induzir várias vias moleculares que restauram a função mitocondrial, reduzem o estresse oxidativo e inibem os sinais pró-inflamatórios, além de promover a regressão da inflamação. Nos Estados Unidos, a bardoxolona recebeu a designação de medicamento órfão (ODD) para o tratamento da síndrome de Alport e doença renal policística autossômica dominante (ADPKD); na União Europeia, a bardoxolona também obteve o ODD para o tratamento da síndrome de Alport.

A síndrome de Alport é uma nefrite hereditária que afeta principalmente os rins. A doença é fatal e ainda não há tratamento aprovado. Se aprovada, a bardoxolona se tornará o primeiro tratamento para a síndrome de Alport. De acordo com um relatório de previsão divulgado no início do ano pela EvaluatePharma, uma agência de pesquisa de mercado farmacêutico, as vendas iniciais de bardoxolona devem ser muito pequenas, mas ela alcançará rapidamente um status de peso pesado (US $ 1 bilhão) em 2024, com vendas estimadas de 1,12 bilhão de dólares norte-americanos em 2026 Ele vai acelerar ainda mais para 2,5 bilhões de dólares norte-americanos no ano.

Warren Huff, presidente e CEO da Reata, disse:" No momento, o NDA e o MAA da bardoxolona estão sob análise das agências regulatórias dos Estados Unidos e da Europa. Demos um passo importante para levar a bardoxolona aos pacientes com CDK causada pela síndrome de Alport. Demos um passo importante. Esperamos continuar a trabalhar com o FDA e a EMA durante o processo de revisão. A síndrome de Alport é um dos tipos de DRC de crescimento mais rápido e é uma doença verdadeiramente devastadora para os pacientes e suas famílias. Se aprovada, a bardoxolona pode se tornar o primeiro medicamento usado para tratar a síndrome de Alport pode retardar a progressão da doença renal em pacientes."

estrutura molecular de bardoxolona metil

A bardoxolona MAA é baseada nos dados de eficácia e segurança do ensaio clínico de Fase 3 CARDINAL. Este é um estudo duplo-cego, controlado por placebo e randomizado que recrutou 157 pacientes com DRC causada pela síndrome de Alport em aproximadamente 50 locais de estudo nos Estados Unidos, Europa, Japão e Austrália. No ensaio, os pacientes foram designados aleatoriamente na proporção de 1: 1 e receberam bardoxolona oral ou placebo uma vez por dia. O endpoint primário para o segundo ano do estudo foi a mudança na taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) da linha de base após 100 semanas de tratamento. O endpoint secundário chave é a mudança na eTFG da linha de base na semana 104 (4 semanas após a última dose no segundo ano de tratamento).

Os resultados mostraram que na 100ª e 104ª semanas, a função renal dos pacientes no grupo de tratamento com bardoxolona melhorou estatisticamente de forma significativa em comparação com o grupo de placebo pela medição de eTFG. Neste estudo, a bardoxolona foi bem tolerada e seu perfil de segurança foi semelhante ao observado em estudos anteriores. Os eventos adversos (EA) relatados foram geralmente leves a moderados. Em comparação com pacientes tratados com placebo, os eventos adversos mais comuns em pacientes tratados com bardoxolona foram cãibras musculares e transaminases elevadas.

A síndrome de Alport é uma rara DRC hereditária causada por mutações no gene que codifica o colágeno tipo IV. O colágeno tipo IV é o principal componente estrutural da membrana basal do glomérulo renal. A síndrome de Alport afeta crianças e adultos. Os rins do paciente perdem gradualmente a capacidade de filtrar os resíduos do sangue. Isso pode levar à doença renal em estágio terminal (ESKD), exigindo tratamento de diálise crônica ou transplante renal. Entre os pacientes com os tipos de doenças mais graves, a taxa de diálise é de cerca de 50% aos 25 anos, cerca de 90% aos 40 anos e cerca de 100% aos 60 anos. De acordo com a Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Foundation), a síndrome de Alport afeta aproximadamente 30.000-60.000 pessoas nos Estados Unidos. Atualmente, não há medicamento aprovado para o tratamento da DRC causada pela síndrome de Alport.

Atualmente, o aplicativo de marketing da bardoxolona para o tratamento da DRC causada pela síndrome de Alport está sendo analisado pelas agências reguladoras dos Estados Unidos e da Europa. Além do estudo CARDINAL de Fase 3, a bardoxolona está atualmente avaliando o tratamento de pacientes com ADPKD no estudo FALCON Fase 3 e pacientes com DRC que estão em risco de progresso rápido no estudo MERLIN Fase 2.

Além disso, a Kyowa Kirin obteve uma autorização de bardoxolona da Reata e apresentou um pedido para o tratamento da síndrome de Alport no Japão em julho deste ano. Atualmente, o Concord Kylin também está avaliando a bardoxolona no tratamento da nefropatia diabética (DKD) no estudo de Fase 3 do AYAME. Até agora, o estudo de Fase 2 da bardoxolona no tratamento de pacientes com DRC causada por ADPKD, nefropatia por IgA, glomeruloesclerose segmentar focal e diabetes tipo 1 obteve resultados positivos.