O FDA dos EUA aprova o inibidor de RET Gavreto para o tratamento de câncer de pulmão de fusão positiva com RET

O parceiro da CStone Pharmaceuticals, Blueprint Medicines, anunciou recentemente que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou um medicamento oncológico de precisão, o inibidor de quinase RET Gavreto (pralsetinibe), para o tratamento de RET positivo para fusão confirmado pelo método de teste aprovado pelo FDA em adultos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático (NSCLC).

No mesmo dia, o FDA também aceitou o novo pedido de medicamento (NDA) de Gavreto' para o tratamento de carcinoma medular de tireoide mutante RET (MTC) e câncer de tireoide positivo de fusão de RET, que serão revisados ​​por meio de projeto piloto de revisão oncológica do tempo (RTOR). O FDA concedeu esta revisão de prioridade NDA, e a data alvo da Lei de Taxas de Usuários de Medicamentos Prescritos (PDUFA) é 28 de fevereiro de 2021.

Vale ressaltar que Gavreto é a única terapia direcionada ao RET administrada por via oral uma vez ao dia, e tem demonstrado eficácia duradoura e alta taxa de remissão completa em pacientes com NSCLC RET positivo para a fusão. A aprovação é baseada nos dados de resposta do tumor do estudo ARROW de Fase I / II. Os resultados mostram que, independentemente do parceiro de fusão RET ou do envolvimento do sistema nervoso central, Gavreto é eficaz em pacientes com NSCLC positivo para fusão RET e alguns pacientes alcançaram remissão completa.

De acordo com o acordo de cooperação com a Roche, a Blueprint e a Roche' s Genentech comercializarão em conjunto o Gavreto no mercado dos Estados Unidos. Em julho deste ano, as duas partes assinaram um acordo de licença e cooperação de US $ 1,7 bilhão. A Roche obteve os direitos exclusivos da Gavreto fora dos Estados Unidos (excluindo a Grande China) e os direitos de comercialização conjunta no mercado dos Estados Unidos. A CStone Pharmaceuticals possui a licença exclusiva da Gavreto na Grande China.

Gavreto é uma terapia direcionada RET oral uma vez ao dia projetada e desenvolvida pela Blueprint Medicines. Ele pode inibir seletivamente e fortemente as alterações de RET (fusões e mutações, incluindo mutações previstas de resistência a medicamentos) que causam uma variedade de cânceres, incluindo aproximadamente 1 -2% dos pacientes com NSCLC. Atualmente, RET é um dos sete biomarcadores NSCLC que podem ser direcionados por medicamentos de oncologia de precisão aprovados pela FDA.

O Gavreto é um comprimido de 100 mg e a dose inicial recomendada é 400 mg uma vez por dia. O teste de biomarcador RET é a única maneira de identificar se os pacientes com NSCLC metastático são elegíveis para o tratamento Gavreto. As fusões RET podem ser identificadas por métodos de detecção de biomarcadores disponíveis, incluindo sequenciamento de próxima geração de tecido tumoral ou biópsias líquidas. No teste de SETA, o sequenciamento de próxima geração, FISH ou outros métodos são usados ​​para detectar a fusão RET.

Com base nos dados de remissão do tumor do estudo ARROW de Fase I / II, Gavreto recebeu aprovação acelerada do FDA. A aprovação contínua das indicações do medicamento' s dependerá da verificação e descrição dos benefícios clínicos em ensaios clínicos confirmatórios. Neste estudo, os doentes com NSCLC positivo para a fusão RET receberam Gavreto 400 mg uma vez por dia. Os dados mostraram: (1) Entre 87 pacientes que receberam quimioterapia contendo platina, a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 57% (IC de 95%: 46-68%), a taxa de resposta completa (CR) foi de 5,7%, e A duração do bit de resposta (DOR) ainda não foi atingida (IC 95%: 15,2 meses, não estimável). (2) Entre os 27 pacientes recém-tratados que não receberam quimioterapia contendo platina, a ORR foi de 70% (IC de 95%: 50-86%), a CR foi de 11% e a DOR mediana foi de 9,0 meses (IC de 95%: 6,3 meses, não pode ser estimado). O rótulo do medicamento de Gavreto contém advertências e precauções relacionadas a doença pulmonar intersticial / pneumonia, hipertensão, toxicidade hepática, eventos hemorrágicos, risco de cicatrização prejudicada de feridas e risco de toxicidade embriofetal.

A estrutura molecular do pralsetinib (fonte da imagem: aobious.com)

Fusões e mutações ativadas por RET são os principais condutores de doenças para muitos tipos de câncer, incluindo NSCLC e MTC. A fusão RET envolve cerca de 1-2% dos pacientes com NSCLC, cerca de 10-20% dos pacientes com carcinoma papilífero da tireoide (PTC) e as mutações RET envolvem cerca de 90% dos pacientes com CMT avançado. Além disso, alterações de RET de baixa frequência também foram observadas em câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas e outros cânceres, e a fusão de RET também foi observada em pacientes com NSCLC mutante de EGFR resistente a drogas.

O pralsetinib foi desenvolvido pela equipe de pesquisa da Blueprint Medicines com base em sua biblioteca de compostos proprietários. Em estudos pré-clínicos, o pralsetinibe sempre mostrou títulos sub-nanomolares contra as fusões gênicas RET mais comuns, mutações ativadoras e mutações de resistência. Além disso, a seletividade do pralsetinib para RET é significativamente melhorada em comparação com os inibidores multicinase aprovados. Entre eles, a eficácia do pralsetinib é mais de 90 vezes maior do que a do VEGFR2. Ao inibir mutações primárias e secundárias, espera-se que o pralsetinib supere e previna a ocorrência de resistência clínica aos medicamentos. Espera-se que esse método de tratamento alcance remissão clínica duradoura em pacientes com diferentes variantes do RET e tenha boa segurança.

É importante mencionar que Eli Lilly Retevmo (selpercatinibe) é o primeiro inibidor de RET aprovado. A droga foi desenvolvida pela Loxo Oncology, uma empresa de oncologia sob a Eli Lilly e foi aprovada pelo FDA dos EUA em maio deste ano. É usado para tratar pacientes com três tipos de tumores com alterações genéticas (mutações ou fusões) no gene RET: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma medular de tireoide (CMT), outros tipos de câncer de tireoide.

Em termos de medicamentos, o Retevmo é tomado por via oral duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. Retevmo é o primeiro medicamento terapêutico aprovado especificamente para pacientes com câncer portadores de alterações genéticas RET. O medicamento é adequado para o tratamento de: (1) pacientes adultos com NSCLC avançado ou metastático; (2) Pacientes com CMT avançado ou metastático que têm mais de 12 anos e precisam de tratamento sistêmico; (3) Têm mais de 12 anos de idade e requerem tratamento sistêmico e são radioativos. Pacientes com câncer de tireoide positivo com fusão RET avançado que pararam de responder à terapia com iodo ou não são adequados para terapia com iodo radioativo. É particularmente importante mencionar que até 50% dos pacientes com NSCLC de fusão RET positivos podem ter metástases cerebrais tumorais. Entre os pacientes com metástases cerebrais basais, Retevmo demonstrou um forte efeito, com remissão intracraniana (CNS-ORR) de até 91% (n=10/11).