O imunomodulador de última geração IMU-838: inibe rapidamente as lesões de ressonância magnética, com notável efeito curativo e alta segurança!

A Immunic Therapeutics é uma empresa biofarmacêutica em estágio clínico focada no desenvolvimento das melhores terapias orais para o tratamento de inflamação crônica e doenças autoimunes. Recentemente, a empresa anunciou na 8ª conferência conjunta ACTRIMS-ECTRIMS MSVirtual2020 o conjunto de dados clínicos não cegos completo de seu ativo principal IMU-838 para o tratamento de esclerose múltipla recorrente-remitente (RRMS) ensaio Fase II EMPhASIS.

Os resultados de primeira linha positivos anunciados em agosto deste ano mostraram que o estudo atingiu todos os desfechos primários e secundários principais, confirmando que IMU-838 tem eficácia significativa no tratamento de EMRR e tem boa segurança e tolerabilidade. Os dados publicados nesta reunião expandiram e confirmaram ainda mais os resultados de primeira linha positivos anunciados anteriormente. A análise não cega de subgrupo mostrou que o efeito da supressão da lesão de ressonância magnética em diferentes populações foi consistente; o curso do tempo da supressão da lesão por ressonância magnética mostrou que a redução das lesões ocorreu na primeira varredura após a consulta inicial na 6ª semana, o que verificou que IMU-838 pode atingir rapidamente um nível estável de drogas terapêuticas. Além disso, uma redução significativa nos níveis da cadeia leve do neurofilamento sérico (sNfL, um biomarcador de lesão axonal) foi observada nos dois grupos de tratamento de IMU-838, mas não no grupo de placebo. Esses resultados apóiam que o IMU-838 tem o potencial de fornecer um plano de tratamento de primeira linha oral, conveniente e sempre presente para pacientes com EMRR.

O Dr. Robert J. Fox, neurologista do Centro Mellon para Esclerose Múltipla, repórter das descobertas e vice-presidente de pesquisa do Instituto Neurológico da Clínica Cleveland, disse:" Os resultados do estudo de Fase II de IMU-838 em pacientes com EMRR são impressionantes. Encorajador, porque os dados mostram que o teste atingiu os desfechos primários e secundários críticos, que são de alta significância estatística. É importante ressaltar que IMU-838 parece ser seguro e bem tolerado, e tem uma forte capacidade de inibir lesões ativas de ressonância magnética. Comparado com outros medicamentos de primeira linha e orais no campo RRMS, é mais vantajoso."

IMU-838 é um imunomodulador seletivo oral de próxima geração que inibe o metabolismo intracelular de células imunes ativadas, bloqueando a diidroorotato desidrogenase (DHODH). IMU-838 atua nas células T e B ativadas, deixando outras células imunológicas basicamente inalteradas e mantendo o funcionamento do sistema imunológico, como no combate a infecções. Em estudos anteriores, IMU-838 não aumentou a taxa de infecção em comparação com o placebo. Além disso, os inibidores de DHODH, como IMU-838, são conhecidos por terem um efeito antiviral baseado no hospedeiro, que não tem nada a ver com proteínas virais específicas e suas estruturas. Portanto, a inibição de DHODH pode ser amplamente aplicada a uma variedade de vírus. Em 2017, dois ensaios clínicos de fase I de IMU-828 foram bem-sucedidos.

Além de desenvolver IMU-838 para o tratamento de pacientes com EMRR, a Immuno também está conduzindo uma série de ensaios clínicos de fase II para avaliar IMU-838 para o tratamento de nova pneumonia por coronavírus (COVID-19) e colangite esclerosante primária (PSC), Colite ulcerativa (UC), os dados devem ser divulgados nos próximos meses.

Fórmula estrutural IMU-838 e inibição de DHODH

EMPhASIS é um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, de grupos paralelos, que visa avaliar a eficácia e a segurança do IMU-838 no tratamento de pacientes com EMRR. Entre os 210 pacientes inscritos em 36 centros em quatro países europeus, 209 pacientes receberam pelo menos uma dose de IMU-838 ou placebo (n=69 no grupo de placebo; n=71 no grupo de 30 mg IMU-838; n=71 em a 45mg IMU- No grupo 838, n=69, administração oral uma vez ao dia), 197 pacientes completaram o tratamento às cegas por 24 semanas. Com base na evidência clínica de recorrência e outros padrões de imagem por ressonância magnética (MRI), todos os pacientes inscritos devem apresentar atividade da doença. Os endpoints primários e secundários principais foram: o número cumulativo de lesões de ressonância magnética (MRI) de atividade independente (CUA) no grupo de 45 mg IMU-838 e grupo de 30 mg dentro de 24 semanas de tratamento cego. Os exames de ressonância magnética foram realizados no início do estudo e às 6, 12, 18 e 24 semanas, e um leitor de ressonância magnético independente cego realizou uma avaliação intensiva. Este estudo inclui um período de tratamento estendido opcional de até 9,5 anos para avaliar a segurança a longo prazo e tolerabilidade de IMU-838.

Conforme mencionado anteriormente, o estudo atingiu o desfecho primário: dentro de 24 semanas de tratamento, em comparação com o grupo de placebo, os pacientes no grupo de dose de 45 mg combinados com imagem de ressonância magnética ativa independente (CUA-MRI) reduziram significativamente o número cumulativo de lesões por 62% (p=0,0002). O estudo também atingiu o endpoint secundário chave: Em comparação com o grupo de placebo, o número cumulativo de lesões CUA-MRI no grupo de dose de 30 mg foi significativamente reduzido em 70% (p< 0,0001).="" para="" todos="" os="" outros="" desfechos="" secundários,="" incluindo="" desfechos="" secundários="" com="" base="" em="" outros="" parâmetros="" de="" ressonância="" magnética="" e="" desfechos="" clínicos="" (como="" eventos="" de="" recorrência),="" em="" comparação="" com="" o="" grupo="" de="" placebo,="" o="" grupo="" de="" tratamento="" de="" duas="" doses="" imu-838="" mostrou="" sinais="" significativos="" e="" benefícios="">

A análise de subgrupo do conjunto de dados não cegos completo mostrou que o efeito de supressão da lesão de ressonância magnética de diferentes populações foi consistente, incluindo o efeito do tratamento independente do tratamento pré-estudo (nunca recebeu tratamento [tratamento inicial] ou recebeu tratamento [经 治]), pré-estudo Número de recorrências ou país de entrada. Além disso, o curso do tempo de supressão da lesão de ressonância magnética mostrou que no momento da primeira avaliação do ensaio (semana 6), houve uma redução nas lesões, o que foi consistente com o rápido alcance de níveis estáveis ​​de drogas terapêuticas em IMU-838 .

Outros desfechos secundários diferentes do efeito da ressonância magnética, como mudanças na atividade de recorrência ou a Escala Expandida do Status de Incapacidade (EDSS) (uma medida do estado neurológico do paciente) mostraram que, em comparação com o placebo, o grupo de tratamento IMU-838 estava no momento de primeira recaída Tem uma vantagem em termos de taxa de recorrência anualizada, embora a duração deste estudo seja muito curta para fornecer uma avaliação formal. Isso sugere que em estudos futuros com tempo de acompanhamento mais longo, a atividade de ressonância magnética do grupo de tratamento IMU-838 pode ser transformada na atividade de desfechos relacionados à recorrência clínica, o que também é apoiado pela meta-análise de terceiros de outros Ensaios de RRMS.

Em comparação com o valor basal, na semana 24, os neurofilamentos séricos dos dois grupos de tratamento de IMU-838 diminuíram significativamente (-17,0% no grupo de 30 mg e -20,5% no grupo de 45 mg), enquanto os pacientes no grupo de placebo tinha níveis séricos ao mesmo tempo. O filamento do nervo aumentou ligeiramente em 6,5%. A redução da cadeia leve do neurofilamento sérico (sNfL, um biomarcador de dano aos axônios) mostrou estar relacionada à neurodegeneração e aos processos neuroinflamatórios. Nos últimos anos, tornou-se o soro mais importante para MS Um dos biomarcadores.

Consistente com os resultados de primeira linha publicados anteriormente, o conjunto de dados não cegos completo também confirmou que IMU-838 é geralmente bem tolerado e sua segurança é semelhante ao placebo. Os eventos adversos mais comuns (TEAE) durante o tratamento foram cefaleia e nasofaringite, que ocorreram em mais de 5% dos pacientes tratados com IMU-838 e placebo. Os eventos adversos (AEs) foram geralmente leves e apenas um evento adverso de intensidade grave ocorreu (grupo placebo). Neste estudo, apenas 3 pacientes tiveram eventos adversos graves, um no grupo de placebo (câncer cervical) e 2 no grupo de tratamento IMU-838 (fraturas expostas, cálculos ureterais / hidronefrose). Não houve sinais de hepatotoxicidade no relatório de EA, o que foi confirmado por uma análise detalhada, que mostrou que não houve efeito geral nas enzimas hepáticas e na bilirrubina. IMU-838 não tem efeito significativo nos indicadores hematológicos, sem neutropenia, leucopenia ou linfopenia. Neste estudo, cada dose de IMU-838 não mostrou um efeito geral nos níveis de ácido úrico sérico ou um aumento na incidência de hematúria. Durante o período de tratamento cego de 24 semanas, a taxa de retirada do grupo de tratamento IMU-838 foi de apenas 4,3%, enquanto o grupo de placebo foi de 7,2%.

O diretor médico da Immunic, Andreas Muehler, MD, apontou:" Dados de pesquisa completos aumentam muito nossa confiança no potencial de IMU-838 como uma nova opção de tratamento oral para EMRR. Em particular, os resultados da pesquisa mostram que as duas doses de medidas e biomarcadores relacionados à eficácia IMU-838 são igualmente eficazes, e essas duas doses não apresentam problemas de segurança, o que será um importante fator de distinção. A partir da análise da dose completa deste ensaio, acreditamos que 30 mg / dia é a dose mais adequada e pode ser usada para tratamento prolongado de pacientes ainda em ensaio."