O inibidor CD73 AB680 + quimioterapia + terapia anti-PD-1 tem um forte efeito

A Arcus Biosciences é uma empresa biofarmacêutica focada em oncologia, dedicada à criação das melhores terapias anticâncer da classe. Recentemente, a empresa anunciou no Simpósio de Câncer Gastrointestinal da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO GI) 2021 os dados preliminares da parte de escalonamento de dose ARC-8 do tratamento AB680 do estudo de câncer pancreático metastático Fase I/Ib.

AB680 é o primeiro inibidor cd73 de pequena molécula a entrar na clínica. Os dados mostram que, até agora, nas quatro primeiras coortes de tratamento da parte de dose-escalonamento do estudo ARC-8: a taxa de resposta objetiva (ORR) do tratamento AB680 é de 41%, o que mostra superioridade em relação ao plano de cuidados padrão atual. (Para os resultados, consulte: ARC-8: Fase 1/1b Estudo para Avaliar a segurança e a tolerabilidade de AB680 + Quimioterapia + Zimberelimab (AB122) em Pacientes com Adenocarcinoma Pancreático Metastático-Ingêmio- Tratamento)

AB680 (Fonte da imagem: tsbiochem.com)

AB680 é um inibidor de pequenas moléculas super potentes e seletivas CD73, projetado para fornecer diferentes benefícios de anticorpos monoclonais, como a inibição mais forte da atividade enzimética CD73 (solúvel e ligada às células) e penetração tumoral mais profunda. CD73 é a principal enzima que produz adenosina imunossupressor no microambiente tumoral. Pode converter monofosfato de adenosina (AMP) em adenosina, formando assim imunossupressão no microambiente tumoral. A alta expressão do CD73 está associada a um prognóstico significativamente mais pobre para muitos tipos de tumores, incluindo câncer de pâncreas.

Eliminando efetivamente a adenosina derivada do CD73, o AB680 pode melhorar a eficácia dos tratamentos que devem causar uma resposta imune anticâncer (por exemplo, regimes de quimioterapia à base de platina baseados na terapia anti-PD-1 combinada/não combinada). AB680 tem mostrado boa segurança e meia-vida em um estudo de voluntários saudáveis. Atualmente, o AB680 está em fase de estudo de I/Ib para o tratamento de primeira linha do câncer de pâncreas metastático.

ARC-8 é um ensaio clínico de fase multicêntrica I/Ib de rótulo aberto que está avaliando AB680 em combinação com nab-paclitaxel e gemcitabina (NP/Gem) e zimberelimab (AB122, um anticorpo anti-PD-1) para a segurança do pâncreas metastático e a atividade clínica de tratamento de primeira linha para pacientes com adenocarcinoma ductal (PDAC).

Resultados preliminares de segurança (DCO seguro a partir de 11 de novembro de 2020): 19 pacientes receberam AB680+NP/Gem+zimberelimab, a faixa de dose de AB680 foi de 25 a 100mg, administrada uma vez a cada 2 semanas.

Em todas as quatro coortes de escalação de doses, não foi observada toxicidade aditiva significativa de AB680+NP/Gem+zimberelimab para exceder a combinação NP/Gem+anti-PD-1 esperada. Uma toxicidade limitante de dose (hepatite autoimune grau 2) ocorreu na coorte AB680 de 50 mg; o evento foi completamente resolvido pela terapia esteroide, e o paciente retomou o tratamento de estudo, incluindo a imunoterapia, sem eventos autoimunes subsequentes. As reações adversas do tratamento mais comuns (EA) foram fadiga (68%), anemia (53%), queda de cabelo (42%), diarreia (42%) e diminuição da contagem de neutrófilos (42%). Esses resultados são muito semelhantes aos resultados esperados do uso apenas de NP/Gem. Desde o DCO seguro, nenhuma outra toxicidade limitante de doses foi relatada.

Resultados preliminares de eficácia (Eficácia DCO a partir de 9 de dezembro de 2020): Dos 19 pacientes inscritos na parte de escalonamento da dose I, 17 pacientes podem ser avaliados para eficácia, e 16 deles ainda estão recebendo tratamento no momento da avaliação da eficácia.

Os dados mostraram que 88% (n=15/17) dos pacientes experimentaram pelo menos alguma redução da lesão. Em todas as coortes de escalonamento de doses, observou-se que a terapia de combinação ORR de AB680 foi observada em 41% (7/17), e um paciente obteve remissão completa (CR). Para pacientes tratados há mais de 16 semanas, a taxa de controle da doença (DCR) da terapia combinada AB680 foi de 85% (n=11/13). O benefício do tratamento parece ser duradouro: entre os pacientes valiosos nas primeiras 3 coortes de dose-escalonamento, 10 de 12 (83%) continuou a receber tratamento, com tempo médio de tratamento de 180 dias.

Em termos de câncer de pâncreas, a última droga aprovada para o tratamento de primeira linha do câncer de pâncreas metastático é Abraxane (nab-paclitaxel). Como consta no rótulo da Abraxane e gemcitabina aprovadas pela FDA dos EUA para o tratamento de primeira linha do câncer pancreático metastático: ORR para o estudo da fase de registro 3 foi de 23%, e DCR foi de 48% (>16 semanas).

Bill Grossman, MD, Diretor Médico da Arcus, disse: "Com base nos resultados até agora, a dose de 100mg de AB680 foi selecionada a cada 2 semanas como a dose para a parte estendida da Fase 1b do teste. Tendo em vista que o AB680 foi adicionado à quimioterapia e terapia anti-PD-1 até agora. A toxicidade observada não aumentou, e também estamos avaliando uma dose de 125mg a cada 2 semanas em uma coorte. Acreditamos que o AB680 tem potencial para representar o primeiro avanço significativo no tratamento do câncer de pâncreas desde que a Abraxane foi aprovada em 2013."