Sucesso clínico de fase 3 do Takeda maribavir: irá redefinir o tratamento da infecção / doença por CMV em receptores de transplantes!

A Takeda Pharmaceuticals (Takeda) anunciou recentemente os resultados da análise de subgrupo do ensaio de Fase 3 do TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) na 47ª Reunião Anual da Sociedade Europeia para Transplante de Medula Óssea e Sangue (EBMT). Os resultados anunciados em fevereiro deste ano mostraram que o maribavir tem eficácia superior em comparação com a terapia antiviral convencional (IAT), atingindo os desfechos primários e secundários do estudo. Além disso, o maribavir tem menor toxicidade relacionada ao tratamento em comparação com os tratamentos antivirais convencionais. Os novos dados divulgados nesta reunião suportam os resultados de eficácia em toda a população aleatória.

O CMV é um vírus DNA da subfamília β herpesvírus, com um alto grau de especificidade de espécie. Os humanos são o único hospedeiro do citomegalovírus humano (HCMV). O CMV é um vírus comum que pode infectar pessoas de todas as idades. Aos 40 anos, mais da metade dos adultos foi infectada pelo CMV e a maioria não apresenta sintomas ou sinais. No entanto, em pessoas com imunidade enfraquecida (incluindo receptores de órgãos ou células-tronco), a infecção por CMV é uma complicação clínica séria que pode levar à doença invasiva do tecido e, em última instância, fatal. As terapias antivirais existentes podem ser usadas para tratar o CMV, mas essas terapias podem ter sua aplicação limitada devido aos efeitos colaterais e / ou resistência aos medicamentos.

Maribavir é um composto anti-citomegalovírus (CMV) com biodisponibilidade oral. Atualmente é o único em fase 3 de desenvolvimento clínico, utilizado no transplante de órgãos sólidos (TOS) ou transplante de células hematopoéticas (TCH) para o tratamento de medicamentos antivirais pós-transplante para pacientes com infecção / doença por CMV. Na China, o maribavir obteve a licença implícita para ensaios clínicos em abril de 2020, e suas indicações de desenvolvimento são: para o tratamento de infecção ou doença por citomegalovírus (CMV).

Maribavir é o único medicamento antiviral para CMV que tem como alvo e inibe a proteína quinase UL97 e seu substrato natural. O manejo atual do CMV está relacionado a difíceis compensações, incluindo o manejo da toxicidade e eliminação da viremia. Se aprovado, o maribavir terá potencial para redefinir o tratamento do CMV refratário após o transplante, independentemente da resistência.

O estudo TAK-620-303 é realizado em receptores de transplantes de infecção / doença refratária, com ou sem resistência a medicamentos (R / R) por citomegalovírus (CMV), e o antiviral TAK-620 (maribavir) estará em estudo. ) Foi comparado com medicamentos antivirais convencionais (tratamento especificado pelo pesquisador [IAT], uma combinação de um ou mais dos seguintes medicamentos: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir). O objetivo primário do estudo é a taxa de depuração da viremia de CMV confirmada na 8ª semana de tratamento (final do período de tratamento), e o objetivo secundário chave é a taxa de depuração de CMV e o controle dos sintomas mantidos até a 16ª semana.

Os dados divulgados na reunião mostraram que entre os receptores de transplante que foram confirmados como infecção por CMV resistente ao genótipo no exame inicial, a proporção de pacientes que alcançaram a depuração da viremia por CMV confirmada na 8ª semana do estudo (no final do tratamento período), o grupo de tratamento com maribavir (62,8%, 76/121) foi mais de 3 vezes o grupo de tratamento IAT (20,3%, 14/69) (diferença ajustada [IC de 95%]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Os resultados do estudo de toda a população do estudo mostraram que o maribavir foi superior à terapia antiviral convencional em termos de taxa de eliminação da viremia do CMV na 8ª semana do estudo. Especificamente: na oitava semana do estudo, entre receptores de transplante que receberam terapia antiviral, com ou sem resistência aos medicamentos (R / R), doença / infecção por CMV, a proporção de pacientes que alcançaram eliminação confirmada de viremia por CMV, O grupo de tratamento com maribavir (55,7%, n=131/235) foi mais do que o dobro do grupo de tratamento convencional (23,9%, n=28/117) (diferença ajustada [IC de 95%]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Neste estudo, os receptores de transplantes tratados com maribavir mostraram uma menor incidência de toxicidades relacionadas ao tratamento, que são comuns na terapia antiviral convencional. Especificamente, os receptores de transplantes tratados com maribavir tiveram uma incidência menor de neutropenia relacionada ao tratamento em comparação com os receptores de transplantes tratados com valganciclovir / ganciclovir (1,7% [4/234] vs 25% [14/56]), em comparação com os receptores de transplantes tratados com foscarnet , a incidência de lesão renal aguda relacionada ao tratamento é menor (1,7% [4/234] vs 19,1 [9/47]). A incidência de eventos adversos (TEAE) durante qualquer nível de tratamento no grupo de maribavir e no grupo de tratamento convencional foi de 97,4% (228/234) e 91,4% (106/116), respectivamente. Os TEAEs mais comuns no grupo do maribavir foram disgeusia (35,9%, 84/234), náuseas (8,5%, 20/234) e vômitos (7,7%). A incidência de TEAEs no grupo de maribavir e no grupo de tratamento convencional que levou à descontinuação do medicamento do estudo foi respectivamente de 13,2% (31/234) e 31,9% (37/116). Houve 2 mortes devido a TEAEs graves relacionados ao tratamento (1 em cada grupo de tratamento).

O Dr. Rafael Duarte, do Hospital Universitário Puerro, em Madrid, disse: “Os receptores de transplantes com infecção por citomegalovírus que são resistentes aos tratamentos antivirais tradicionais são os mais difíceis de tratar. As opções de tratamento atuais são muito limitadas. Um equilíbrio cuidadoso entre eliminação e gerenciamento de efeitos colaterais. Acreditamos que esses dados são importantes porque se baseiam em resultados anunciados anteriormente que apóiam o potencial do maribavir. Se aprovado, o maribavir mudará o manejo do citomegalovírus nesses pacientes."

O citomegalovírus (CMV) é um vírus beta do herpes que geralmente infecta humanos; 40% -100% da população adulta tem evidência sorológica de infecção anterior. No entanto, indivíduos com sistema imunológico comprometido podem desenvolver doenças graves, incluindo pacientes recebendo agentes imunossupressores associados a vários transplantes (incluindo HCT ou SOT). O CMV geralmente é latente e assintomático no corpo, mas é reativado durante a imunossupressão. Entre os estimados 200.000 transplantes de adultos a cada ano, o CMV é uma das infecções virais mais comuns em receptores de transplantes. A incidência estimada em receptores de transplante SOT é de 16 a 56%, e a incidência em receptores de transplante de TCH é de 30 a 70%. A reativação do CMV pode levar a consequências graves, incluindo a perda de órgãos transplantados e, em casos extremos, pode ser fatal. As terapias existentes para tratar a infecção por CMV após o transplante podem apresentar toxicidade, exigir ajustes de dose, hospitalização ou podem não inibir adequadamente a replicação viral.

Maribavir pertence a uma classe de medicamentos chamados nucleosídeos de benzimidazol, que podem ter como alvo a inibição da proteína quinase UL97 do CMV, afetando potencialmente vários processos-chave da replicação do CMV, incluindo replicação do DNA viral, expressão do gene viral, encapsidação e revestimento maduro. do núcleo da célula infectada.

Maribavir é uma terapia antiviral biodisponível oral, atualmente em fase III de desenvolvimento clínico, avaliando para transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) ou órgãos sólidos que são acompanhados por infecção por CMV e são resistentes ou refratários aos medicamentos terapêuticos padrão atuais para CMV. Destinatários SOT). Atualmente, o maribavir não foi aprovado por nenhum país. Nos Estados Unidos e na União Europeia, o maribavir recebeu a designação de medicamento órfão (ODD) para o tratamento de viremia por CMV clinicamente grave em grupos de pacientes de alto risco e para o tratamento da doença por CMV em pacientes imunocomprometidos. Nos Estados Unidos, o maribavir também recebeu a Breakthrough Drug Designation (BTD) para o tratamento da infecção por CMV em receptores de transplantes.