Molecular Cancer Therapeutics: Bloquear a absorção de aminoácidos pode matar as células cancerosas de fome

Um dos principais sinais do câncer, ou seja, a alteração do metabolismo, é crucial para a patogênese do câncer e resistência ao tratamento. O poderoso metabolismo da glutamina é um dos processos celulares que regulam a progressão do tumor e a resposta ao tratamento em uma variedade de tumores, incluindo melanoma e câncer de mama. Entre os mecanismos subjacentes do aumento do metabolismo da glutamina em tumores, a captação de glutamina mediada pelo transportador de glutamina é aumentada, da qual SLC1A5 (também conhecido como ASCT2) mostra um efeito principal.

Com base nisso, o professor Ze' ev A Ronai do Cancer Center do Sanford Burnham Perbys Medical Discovery Institute liderou uma equipe para conduzir uma triagem baseada em imagens para identificar pequenas moléculas que podem impedir que SLC1A5 se localize na membrana plasmática sem afetar a forma da célula. Nove entre 7.000 moléculas pequenas foram selecionadas como itens correspondentes, das quais (IMD-0354) era elegível para avaliação funcional mais detalhada. Os resultados da pesquisa foram publicados online em" Molecular Cancer Therapeutics" com o título&"Identification and Characterization of IMD-0354 as a Glutamine Carrier Protein Inhibitor in Melanoma GG".

Os pesquisadores descobriram que o IMD-0354 é um inibidor eficaz da absorção da glutamina, que pode atingir níveis baixos e sustentados de glutamina intracelular. Ao mesmo tempo que inibia a captação de glutamina, o IMD-0354 atenuou a sinalização de mTOR, inibiu o crescimento 2D e 3D das células de melanoma e induziu a parada do ciclo celular, autofagia e apoptose. Em comparação com células não transformadas, o efeito significativo de IMD-0354 foi observado em diferentes linhas de células derivadas de tumor.

Uma análise adicional de RNAseq confirmou que a resposta da proteína não dobrada, o ciclo celular e as vias de danos ao DNA foram afetados pelo IMD-0354. A combinação de IMD-0354 e GLS1 ou inibidor de LDHA pode aumentar a morte de células de melanoma. In vivo, o IMD-0354 inibiu o crescimento do melanoma em um modelo de xenoenxerto.

Em suma, a equipe de pesquisa identificou um candidato a medicamento de molécula pequena chamado IMD-0354, que inibe a captação de glutamina pelas células cancerosas, tendo como alvo o transportador de glutamina SLC1A5, bloqueando importantes fontes de energia das células cancerosas. Para retardar o crescimento das células cancerosas. Portanto, espera-se que o IMD-0354 seja usado para tratar muitos tipos diferentes de câncer.