Agonista agonista de serotonina seletiva Nuplazid tem efeito significativo na fase 3----2/2

O estudo HARMONY incluiu um período de estabilização de 12 semanas durante o qual os pacientes com DRP começaram a receber tratamento nuplazid (34 mg, uma vez por dia). No período de rótulo aberto, entre os pacientes elegíveis (n=351), a maioria (61,8%, n=271) atingiu os critérios de resposta ao tratamento de longo prazo pré-especificados na 8ª e 12ª semanas, e entrou no período duplo de retirada aleatória cega de 26 semanas. Os pacientes que entraram no período de abstinência aleatória duplo-cego (n=271) foram aleatoriamente atribuídos a uma razão de 1:1 e continuaram a tomar Nuplazid (34mg, uma vez por dia, n=105) ou trocados para placebo (112). O acompanhamento do tratamento foi de 26 semanas ou até a recidiva da psicose.

De acordo com as recomendações do comitê independente de monitoramento de segurança de dados do estudo, o estudo HARMONY foi interrompido mais cedo devido à eficácia positiva mostrada na análise provisória pré-planejada. O estudo atingiu o ponto final primário: no período de retirada aleatória dupla-cega, em comparação com a mudança para placebo, o tratamento nuplazid contínuo reduziu significativamente o risco de recidiva da psicose em 2,8 vezes (razão de risco [HR]=0,35, p=0,005 bilateral; P=0,0023 unilateral). Especificamente, durante o período de abstinência aleatória dupla-cega, 28% (28/99) dos pacientes do grupo placebo tiveram recaída psicótica, enquanto apenas 13% (12/95) do grupo Nuplazid tiveram recaída psicótica. O estudo também atingiu um ponto final secundário: Comparado com o placebo, o Nuplazid reduziu significativamente a proporção de pacientes que interromperam o ensaio por qualquer razão em 2,2 vezes (HR=0,45, p=0,005 bilateral; p=0,0024 unilateral). Em uma análise pré-especificada, Nuplazid não foi associado ao declínio cognitivo medido pelo Mini Exame do Estado Mental (MEM) ou ao início ou piora dos sintomas motores medidos pela Escala de Classificação de Sintomas Extrapiridal A (ESRS-A).

Neste estudo, Nuplazid foi bem tolerado durante o período de estudo de 9 meses (período de 12 semanas de rótulo aberto + período de retirada aleatória dupla-cega de 26 semanas). No período duplo-cego, observou-se baixa incidência semelhante de eventos adversos, com 43 (41,0%) de 105 pacientes no grupo Nuplazid e 41 (36,6%) do grupo placebo com eventos adversos. A taxa de descontinuação devido a eventos adversos no período duplo-cego foi menor, com 2,9% no grupo Nuplazid e 3,6% no grupo placebo. A incidência de eventos adversos graves também foi muito baixa, 4,8% no grupo Nuplazid e 3,6% no grupo placebo. Entre os pacientes tratados com Nuplazid, ocorreram 2 óbitos, 1 no período de rótulo aberto e 1 no período duplo-cego. O pesquisador confirmou que as duas mortes não estavam relacionadas à droga do estudo.

A estrutura química depimavanserin(fonte da imagem: chemicalbook.com)

O ingrediente farmacêutico ativo de Nuplazid é a pimavanserina, que é um agonista e antagonista inverso de serotonina que tem como alvo preferencialmente o receptor 5-HT2A. Acredita-se que esses receptores desempenham um papel importante nas doenças neuropsiquiátricas. In vitropimavanserinnão tem afinidade vinculante óbvia para dopamina (incluindo D2), histamina, receptores muscarínicos ou adrenérgicos.

Nuplazid foi aprovado pela FDA dos EUA em maio de 2016 para o tratamento de alucinações e delírios associados à psicose da doença de Parkinson (DP). Anteriormente, a FDA havia concedido a Nuplazid a designação inovadora de medicamentos em 2014. Nuplazid é a primeira droga aprovada pela FDA para tratar alucinações e delírios associados à doença de Parkinson. A aprovação do Nuplazid para o marketing marca um marco importante no tratamento clínico da doença de Parkinson e psicose.

A farmacologia única de Nuplazid criou uma nova classe de medicamentos : agonistas inversos de serotonina seletivos (SSIA), que não só visam preferencialmente receptores 5-HT2A, mas também evitam as características comuns da maioria dos receptores de dopamina de esquizofrenia e outros efeitos colaterais de ativação do receptor. A terapia convencional da doença de Parkinson contém drogas que estimulam a dopamina para tratar os sintomas motores dos pacientes, como tremor, rigidez muscular e dificuldade para andar. Nuplazid tem um novo mecanismo seletivo de ação para tratar alucinações e delírios em um novo modo de ação. A droga não tem atividade receptora de dopamina e não interfere na terapia dopaminérgica dos pacientes, por isso não afetará a função motora de pacientes com Parkinson.

Em abril deste ano, o Novo Pedido de Indicação (sNDA) de Nuplazid para o tratamento de alucinações e delírios relacionados à psicose relacionada à demência (DRP) foi rejeitado pela FDA dos EUA. A FDA emitiu uma carta de resposta completa (CRL) à empresa informando que concluiu a revisão do SNDA e determinou que o sNDA não pode ser aprovado em sua forma atual. O CRL apontou que certos subtipos de demência não têm significância estatística. Ao mesmo tempo, o número de pacientes com certos subtipos menos comuns de demência é insuficiente, e há falta de evidências eficazes para apoiar a aprovação.

Nuplazid não foi aprovado para tratar alucinações e delírios associados ao DRP. Atualmente, Acadia está desenvolvendopimavanserinem outras doenças neuropsiquiátricas.