O primeiro inibidor do fator B do complemento LNP023 da Novartis para tratar a hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) mostra uma forte eficácia!

A Novartis anunciou recentemente novos dados do estudo clínico de Fase II (NCT03439839) de LNP023 para o tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) na reunião anual online da Associação Europeia para Transplante de Sangue e Medula Medular (EBMT) em 2020. LNP023 é a primeira vez Inibidor do fator B (FB) do complemento oral, potente, seletivo, em classe. HPN é uma doença rara do sangue com risco de vida, caracterizada por hemólise induzida pelo complemento, trombose e função da medula óssea prejudicada, levando a sintomas debilitantes, que podem afetar seriamente a qualidade de vida dos pacientes.

Os resultados anunciados na reunião mostraram que apesar de receber o inibidor C5 do complemento Soliris (eculizumabe), mas ainda hemólise ativa, anemia e transfusão de glóbulos vermelhos em pacientes com HPN, o LNP023 como uma terapia complementar ao Soliris melhorou significativamente a resposta hematológica e melhorou o nível de hemoglobina. Pare de usar Soliris e continue a usar LNP023 como uma monoterapia, 7 em cada 10 pacientes mantiveram os níveis de hemoglobina, os biomarcadores da atividade da doença não pioraram e não houve sinais ou sintomas de hemólise disruptiva.

Ospedale Moscati, o investigador principal do estudo e professor e chefe do Departamento de Hematologia e BMT da Universidade Federico II de Nápoles, Itália, disse: “Este estudo mostra que apesar de receberem medicamentos anticomplemento de tratamento padrão, os pacientes com HPN ainda estão anêmico e dependente de transfusões de sangue Na China, o tratamento oral com LNP023 pode evitar a transfusão de sangue e fornecer benefícios clínicos significativos. Esses dados mostram claramente que o LNP023 pode controlar o mecanismo de hemólise dessa doença e tem potencial para alterar o modo de tratamento da HPN."

John Tsai, Chefe de Desenvolvimento Global de Medicamentos e Diretor Médico da Novartis, disse:" Esses resultados positivos de fase II são promissores e abrem o caminho para avaliações adicionais do LNP023 oral como uma monoterapia potencial e padrão de tratamento para HPN. Continuaremos aqui. Desenvolver o LNP023 em três doenças e explorar sua aplicação em uma série de outras doenças relacionadas ao sistema complemento."

Estrutura química do LNP023 (fonte da imagem: medchemexpress.com)

O LNP023 é um inibidor do fator B (FB) do complemento de primeira classe, oral, potente, seletivo, que pode ligar o fator B do complemento humano diretamente, reversivelmente e com alta afinidade. O fator B do complemento é parte do desvio do complemento do sistema imunológico humano. Atualmente, o LNP023 está em desenvolvimento clínico para o tratamento de HPN e uma variedade de doenças renais que estão envolvidas no sistema do complemento e têm necessidades graves não atendidas, incluindo nefropatia por IgA, glomerulopatia do complemento 3 (C3G), síndrome hemolítico-urêmica atípica, Nefropatia de membrana .

Na PNH, o LNP023 atua na parte superior da via terminal C5, o que não apenas evita a hemólise intravascular, mas também evita a hemólise extravascular. Por ter como alvo a fisiopatologia intrínseca, LNP023 pode ter uma vantagem terapêutica sobre o padrão atual de atendimento. Atualmente, a Novartis também está conduzindo outro estudo de fase II (NCT03896152) para avaliar o LNP023 como uma monoterapia para pacientes com HPN que não receberam inibidores C5 (anti-C5 naive) e planeja iniciar a fase III ainda este ano. o estudo. Nos Estados Unidos e na União Europeia, o LNH023 recebeu a Designação de Medicamento Órfão (ODD) para o tratamento de PNH e C3G.

Alvo de modulação de tratamento de HPN em cascata de ativação de complemento (imagem da literatura: PMC6060635)

O estudo de Fase II (NCT03439839) anunciado nesta reunião é um ensaio multicêntrico, aberto e sequencial de 2 coortes, que visa avaliar o efeito de LNP023 no tratamento do inibidor do complemento C5 Soliris (eculizumabe), mas ainda tem hemólise e necessidades Segurança, eficácia, tolerabilidade e farmacocinética / farmacodinâmica em pacientes com HPN com transfusão de hemácias (coorte 1: n=10). O objetivo principal do estudo foi avaliar o efeito da adição de LNP023 ao tratamento padrão (Soliris) na 13ª semana na redução da hemólise. Neste estudo, após 13 semanas de tratamento com LNP023, os pacientes podem entrar em um período de expansão do estudo de longo prazo, que inclui a possibilidade de modificar ou interromper o tratamento com Soliris com base no julgamento do investigador'

Os dados divulgados na reunião mostraram que em pacientes com HPN que ainda estavam com hemólise ativa, apesar de receberem tratamento com Soliris, o tratamento com LNP023 melhorou a resposta hematológica e os biomarcadores da atividade da doença. A adição de LNP023 ao tratamento com Soliris resultou em uma redução significativa da lactato desidrogenase (LDH, um biomarcador de hemólise intravascular) e uma melhora significativa na hemoglobina (Hb).

Em comparação com o valor da linha de base do Soliris sozinho, LNP023 aumentou os níveis de Hb em 2,87 g / dL (p< 0,001).="" exceto="" por="" 2="" pacientes,="" os="" demais="" pacientes="" (80%)="" atingiram="" níveis="" de="" hb="" ≥12="" g="" dl="" sem="" transfusão="" de="" sangue.="" antes="" do="" tratamento="" com="" lnp023,="" todos="" os="" pacientes="" precisam="" de="" transfusão="" de="" glóbulos="">

Até agora, após pelo menos 6 meses de tratamento adicional com LNP023 estável, de acordo com o julgamento do investigador' 7 pacientes (70%) pararam de usar Soliris e continuam a usar LNP023 como um único tratamento. É importante ressaltar que os níveis de hemoglobina (Hb) de todos os pacientes recebendo LNP023 em monoterapia permaneceram inalterados, os biomarcadores da atividade da doença não se alteraram e não houve sinais ou sintomas de hemólise de escape.

LNP023 também mostrou boa segurança e tolerabilidade, sem infecções graves relacionadas ao tratamento ou eventos tromboembólicos. Após a data limite para os dados fornecidos, um participante que tinha linfopenia grave no início do estudo interrompeu o tratamento devido a um evento adverso grave (EA) de doença linfoproliferativa. Os eventos adversos mais comuns foram cefaleia, insônia, rinite e rinorreia.