Journal of Medicinal Chemistry: Descoberta de compostos antialérgicos o-aminopiridinealquinil

As doenças alérgicas são doenças crônicas. As doenças alérgicas comuns incluem alergias alimentares, alergias a medicamentos, rinite alérgica, asma, urticária, eczema, conjuntivite alérgica e dermatite atópica. O corpo produz anticorpos IgE específicos contra antígenos. recurso. Devido aos complexos fatores patogênicos das doenças alérgicas, os medicamentos antialérgicos são usados ​​principalmente para corrigir o desequilíbrio do sistema imunológico do corpo' s e inibir a inflamação alérgica. No entanto, os medicamentos têm deficiências, como fortes efeitos colaterais, alvo único e baixa taxa de resposta.

Atualmente, o tratamento básico para controlar e inibir a inflamação alérgica é a terapia com anticorpos, que é utilizada para o tratamento de alguns pacientes com doenças alérgicas graves e incontroláveis. No entanto, essa terapia tem problemas como longo ciclo de tratamento, baixa adesão do paciente e alto custo. Portanto, o desenvolvimento de novos medicamentos antialérgicos de pequenas moléculas com forte atividade antialérgica e baixas reações adversas tem valor de aplicação clínica.

O grupo de Hu Youhong' s, pesquisador do Instituto de Matéria Médica de Xangai, Academia Chinesa de Ciências, desenvolveu uma série de inibidores de diarilalquinil pequenas moléculas quinase com características estruturais, como inibidores de FGFR (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), Um novo inibidor seletivo de CSF-1R anti-inflamatório (J. Med. Chem., 2020, 63 (3): 1397-1414.).

Com base nisso, o grupo de pesquisa de Hu Youhong' e o grupo de pesquisa de Tang Wei (pesquisador)' s cooperaram para conduzir a triagem fenotípica orientada à atividade antialérgica de compostos representativos da biblioteca de quinase em modelo de mastócitos, e descobriram que os inibidores da quinase têm fortes propriedades anti-alérgicas. Efeitos alérgicos, e por meio de triagem fenotípica para estudar a relação estrutura-atividade fina, um novo tipo de composto antialérgico potente foi descoberto. Entre eles, os compostos representativos têm atividade anti-alérgica significativa em ambos RBL-2H3 e mastócitos primários murinos (PMC), e têm um grande índice terapêutico (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836,1 nM). Além disso, o composto pode inibir significativamente as vias de sinal relacionadas à ativação e sensibilização de mastócitos e tem boas propriedades de PK.

A eficácia in vivo mostra que o composto tem efeitos significativos em modelos de camundongos com hipersensibilidade sistêmica passiva (PSA) e inflamação alérgica pulmonar induzida por ácaros da poeira doméstica, e tem baixa toxicidade; os compostos representativos passaram pela análise preliminar do zimograma e as experiências de comparação com o inibidor SU6656 de SFKs (quinases da família Src) mostraram que esses compostos exercem atividade antialérgica pela inibição de SFKs. Esta pesquisa fornece novas idéias para o desenvolvimento de novos medicamentos antialérgicos para o tratamento clínico, seguros e eficazes.