Bardoxolone, um novo ativador oral Nrf2, está sob revisão nos Estados Unidos!

Reata Pharma é uma empresa biofarmacêutica em estágio clínico dedicada ao desenvolvimento de terapias inovadoras através de vias moleculares envolvendo metabolismo celular e regulação de inflamação para o tratamento de doenças graves ou com risco de vida. Recentemente, a empresa anunciou que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aceitou um novo pedido de medicamentos (NDA) para metil bardoxolone (bardoxolone) para o tratamento de doença renal crônica (DRC) causada pela síndrome de Alport. A FDA revisará o NDA de acordo com um cronograma padrão de revisão. A data-alvo da Lei de Taxa de Usuário de Medicamentos Prescritos (PDUFA) é 25 de fevereiro de 2022. A FDA também informou a Reata que está planejando convocar uma reunião do comitê consultivo para discutir o NDA.

A síndrome de Alport é uma nefrite hereditária, uma doença genética que afeta principalmente os rins, afetando aproximadamente 30.000-60.000 pessoas nos Estados Unidos. É uma doença que ameaça a vida e não há tratamento aprovado. Se aprovado, o bardoxolone se tornará o primeiro tratamento para a síndrome de Alport no mercado americano. De acordo com um relatório de previsão emitido pela AssessPharma no início do ano pela agência de pesquisa do mercado farmacêutico, as vendas antecipadas de bardoxolone devem ser muito pequenas, mas atingirá rapidamente o status de peso pesado (1 bilhão de dólares americanos) em 2024, com vendas estimadas de 1,12 bilhão de dólares americanos, 2026 Acelerará ainda mais para 2,5 bilhões de dólares no ano.

Warren Huff, presidente e CEO da Reata, disse: "Estamos muito satisfeitos que a FDA tenha aceitado o bardoxolone NDA e estamos ansiosos para continuar a trabalhar com a FDA durante o processo de revisão. A síndrome de Alport é um dos tipos de DRC que mais cresce, e é para pacientes e famílias que é uma doença verdadeiramente devastadora. Se aprovado, a bardoxolone pode se tornar a primeira droga a tratar a síndrome de Alport e retardar a progressão da doença renal em pacientes."

O NDA baseia-se nos dados de eficácia e segurança do ensaio clínico cardinal fase 3. Trata-se de um estudo randomizado duplo cego, controlado por placebo, que recrutou 157 pacientes com DRC causados pela síndrome de Alport em aproximadamente 50 locais de estudo nos Estados Unidos, Europa, Japão e Austrália. No ensaio, os pacientes foram aleatoriamente atribuídos a uma razão de 1:1 e receberam bardoxolone oral ou placebo uma vez por dia. O ponto final primário para o segundo ano do estudo foi a mudança na taxa de filtragem glomerular estimada (eGFR) da linha de base após 100 semanas de tratamento. O ponto final secundário chave é a mudança no eGFR da linha de base na semana 104 (4 semanas após a última dose no segundo ano de tratamento).

Os resultados mostraram que, nas 100 e 104 semanas, a função renal dos pacientes do grupo de tratamento bardoxolone foi estatisticamente melhorada significativamente em comparação com o grupo placebo por medição do eGFR. Neste estudo, a bardoxolone foi bem tolerada e seu perfil de segurança foi semelhante ao observado em ensaios anteriores. Os eventos adversos relatados (AE) foram geralmente leves a moderados. Em comparação com pacientes tratados com placebo, os eventos adversos mais comuns em pacientes tratados com bardoxolone foram cãibras musculares e transaminases elevadas.

Estrutura molecular de metil bardoxolone (fonte da imagem: adooq.com)

Síndrome de Alport é uma DRC hereditária rara causada por mutações no colágeno tipo IV de codificação genética. O colágeno tipo IV é o principal componente estrutural da membrana do porão do glomerulus renal. A síndrome de Alport afeta crianças e adultos. Os rins do paciente gradualmente perdem a capacidade de filtrar resíduos do sangue. Isso pode levar à doença renal em estágio terminal (ESKD), que requer tratamento de diálise crônica ou transplante de rim. Entre os pacientes com os tipos de doenças mais graves, a taxa de diálise é de cerca de 50% aos 25 anos, cerca de 90% aos 40 anos e cerca de 100% aos 60 anos. De acordo com a Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Foundation), a síndrome de Alport afeta aproximadamente 30.000-60.000 pessoas nos Estados Unidos. Atualmente não há nenhum medicamento aprovado para o tratamento da DRC causada pela síndrome de Alport.

Bardoxolone é um ativador Nrf2 mais investigatório, uma vez por dia. Nrf2 é um fator de transcrição que pode induzir múltiplas vias moleculares que restauram a função mitocondrial, reduzem o estresse oxidativo e inibem sinais pró-inflamatórios, e promovem a regressão da inflamação. Nos Estados Unidos, foi concedida a denominação de medicamentos órfãos (ODD) para o tratamento da síndrome de Alport e doença renal policística dominante autossômica (ADPKD); na União Europeia, também foi concedido o ODD para o tratamento da síndrome de Alport.

Além do estudo cardinal fase 3, bardoxolone está atualmente avaliando o tratamento de pacientes ADPKD no estudo FALCON Fase 3 e pacientes com DRC que estão em risco de rápido progresso no estudo da Fase 2 do MERLIN. Além disso, Kyowa Kirin obteve uma licença bardoxolone da Reata e atualmente está avaliando o tratamento de nefropatia diabética (DKD) no estudo AYAME Phase 3. Até agora, o estudo fase 2 da bardoxolone no tratamento de pacientes com DRC causados por ADPKD, nefropatia IgA, glomerulosclerose segmental focal e diabetes tipo 1 tem alcançado resultados positivos.