Ann Rheum Dis: Tenascin-C pode promover a formação de um novo osso no final da espondilite anquilosante ativando o sinal de Hipopótamo

A espondilite anquilosante (AS) é uma doença inflamatória crônica que afeta principalmente os ossos axiais, com incidência de 0,32%-1,4%. Dado que a população afetada é principalmente de homens jovens e de meia-idade, a deficiência causada pelo AS é um fardo para os pacientes e para a sociedade, causando custos socioeconômicos consideráveis. Embora estudos e medicamentos recentes tenham se concentrado em inibir inflamação e controle da dor, há falta de tratamento para a formação óssea patológica. Atualmente, a patogênese da nova formação óssea patológica entalpiada devido à formação de pontes ósseas ainda não está clara.

Tenasin-C (TNC) é uma matriz extracelular macromolecular (ECM) proteína de multidomaína de seis partes. A elevação da TNC se manifesta em uma variedade de estados inflamatórios, incluindo lesão traumática ou lesão cutânea leve, infecção bacteriana e lesão pulmonar causada pelo amianto. Recentemente, estudos relacionados relataram que os níveis de TNC sérico em pacientes com doenças reumáticas aumentarão. No entanto, o papel da TNC no processo de novo osso patológico ainda não está claro.

Recentemente, a equipe de Siwen Chen do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Sun Yat-sen realizou um estudo sobre a formação patológica de novos ossos. Este estudo tem como objetivo explorar o papel da TNC na formação de calo e novo osso e explorar seu mecanismo molecular.

Este experimento coleta principalmente amostras de tecido ligamentar cirúrgico de pacientes com espondilite anquilosante (AS), estabelece artrite induzida por anticorpos de colágeno e modelos DBA/1, e observa a formação de um novo osso no final. A coloração imunohistoquímica foi utilizada para detectar a expressão da TNC. Realizar supressão sistêmica de TNC ou ablação genética em modelos animais. Observe as propriedades mecânicas da matriz extracelular (ECM) com um microscópio de força atômica. As vias a jusante da TNC foram analisadas pelo sequenciamento do RNA e confirmadas pela regulação de medicamentos in vivo e in vitro. O sequenciamento de RNA unicelular (scRNA-seq) analisou a fonte celular da TNC e foi confirmado pela coloração da imunofluorescência.

A TNC nos ligamentos e tecidos finais de pacientes com AS e modelos animais é anormalmente regulada, e a TNC inibe significativamente a formação de novos ossos no final. Testes funcionais mostraram que a TNC promove uma nova formação óssea, promovendo a diferenciação de condrócitos no processo de ossificação endocondral. Em termos de mecanismo, a TNC inibe a adesão do ECM, levando à ativação de sinais proteicos relacionados a hipopótamo/sim a jusante, aumentando assim a expressão dos genes da cartilagem. A mancha de scRNA-seq e imunofluorescência mostrou ainda que no microambiente de inflamação terminal, a TNC é principalmente secretada por fibroblastos específicos de proteína-1 (FSP1) + fibroblastos.

Este estudo constatou que a TNC foi anormalmente regulada em ligamentos e tecidos entalpias em pacientes com modelos de AS e animais. Anticorpos específicos neutralizantes sistêmicos ou ablação genética TNC podem inibir significativamente a formação patológica de centhalpy em modelos animais. Portanto, a TNC pode ser uma parte importante da nova formação óssea patológica. Discutir o papel da TNC na formação de um novo osso patológico e seu mecanismo molecular pode fornecer uma base para revelar ainda mais o mistério da rigidez óssea axial e fornecer uma direção terapêutica potencial para a clínica.

Existem vários tipos de formação óssea em AS, incluindo ossificação endocondral, ossificação membranous e metaplasia semelhante à cartilagem, da qual a ossificação endocondral é considerada a mais importante. Nesse processo, após a formação do modelo de cartilagem, novos ossos serão formados. Os condrócitos se diferenciam em condrócitos hipertróficos, que são então substituídos por osteoblastos e transformados em ossos maduros. Neste estudo, verificou-se que a inibição da TNC pode retardar a formação de modelo de cartilagem, inibindo assim a subsequente formação patológica nova óssea. Este achado é consistente com estudos anteriores, mostrando que a TNC desempenha um papel fundamental na formação da cartilagem e na formação da cartilagem. Os resultados mostram que a formação de cartilagem mediada pela TNC é essencial para a subsequente formação patológica de novos ossos.

A inibição mediada pela TNC da adesão matricial leva à diminuição da localização nuclear do YAP ativando a via hipopótamo. Estudos anteriores mostraram que a YAP é um regulador negativo da condronese. Este estudo descobriu que a desfosforilação e localização nuclear do YAP inibiram significativamente a condronese in vitro. A administração sistêmica do antagonista hipopótamo/YAP XMU-MP-1 pode inibir significativamente a formação da cartilagem e a subsequente formação patológica de novos ossos. Em resumo, esses resultados indicam que, no microambiente terminal, a deposição anormal da TNC desempenha um papel vital na afetação das propriedades mecânicas da matriz, o que pode levar à inativação do YAP, aumentando assim a osteogenerose endocondral.

Neste estudo, a equipe experimental constatou que a TNC está envolvida na nova formação patológica do AS, que pode ser considerada como uma forma especial de remodelação de tecidos anormais. No entanto, embora os resultados da pesquisa forneçam evidências de que a TNC promove a formação patológica de novos ossos regulando as propriedades biomecânicas do ECM e aumentando a formação da cartilagem, considerando seu papel multifacetado na regulação e inflamação imunológica, a TNC também pode estar envolvida nos ligamentos da AS. Desempenha um papel importante na regulação do microambiente ou na manutenção da inflamação crônica. Será muito significativo continuar a estudar o papel desta molécula multifuncional (TNC) na patogênese do AS.

Em resumo, este experimento descobriu que a inflamação crônica do periósteo pode levar à deposição excessiva da TNC, o que por sua vez promove a diferenciação da cartilagem e a formação patológica de novos ossos inibindo a adesão do ECM e ativando a via hipopótamo. Inibir a expressão anormal da TNC pode ser uma estratégia potencial para o tratamento da nova formação óssea patológica em AS.