O primeiro sideróforo cefalosporina Fetroja (cefiderocol) do mundo foi aprovado pelos Estados Unidos para tratar pneumonia nosocomial (NP)!

A empresa farmacêutica japonesa Shionogi anunciou recentemente que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou um novo pedido de medicamento suplementar (sNDA) para o novo medicamento antibacteriano Fetroja (cefiderocol) para o tratamento de pacientes adultos com 18 anos ou mais Pneumonia bacteriana adquirida em hospital (HABP) e pneumonia bacteriana associada ao ventilador (VABP) causada pelas seguintes bactérias gram-negativas suscetíveis: complexo Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, complexo Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Pacientes adultos.

HABP e VABP são algumas vezes referidos como pneumonia nosocomial (NP). Esta é uma das infecções nosocomiais mais comuns. O aumento dos casos é causado por patógenos de difícil tratamento, do estudo APEKS-NP fase III. Os resultados mostram que o Fetroja pode ser utilizado como uma opção adicional para o tratamento do HABP e do VABP causados ​​por bactérias gram-negativas multirresistentes.

Fetroja é o primeiro antibiótico com função sideróforo a obter aprovação regulatória, que pode superar múltiplos mecanismos de resistência de bactérias Gram-negativas contra antibióticos. Nos Estados Unidos, o Fetroja foi aprovado em novembro de 2019 para o tratamento de pacientes adultos de 18 anos de idade ou mais com opções limitadas ou sem opções de tratamento para o tratamento de infecções complexas do trato urinário (UTIs, incluindo: Pielonefrite): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, bactérias do complexo Enterobacter cloacae. Na União Europeia, o Fetcroja (cefiderocol) foi aprovado em abril deste ano para pacientes adultos (18 anos ou mais) com opções de tratamento limitadas para tratar infecções causadas por bactérias aeróbias gram-negativas.

Cefiderocol é a primeira cefalosporina sideróforo do mundo' s que usa o próprio sistema de absorção de ferro da bactéria' para entrar nas células bacterianas de uma maneira semelhante ao cavalo de Tróia GG." Cefiderocol tem extensa atividade antibacteriana in vitro contra patógenos Gram-negativos aeróbios de amplo espectro.

Dados de estudos de vigilância multinacional do cefiderocol mostram que o cefiderocol é eficaz contra patógenos Gram-negativos aeróbicos de amplo espectro in vitro (incluindo todos os três patógenos prioritários listados pela Organização Mundial de Saúde: Acinetobacter baumannii resistente a carbapenem, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter refratário resistente a carbapenêmicos ) e Stenotrophomonas maltophilia têm uma ampla gama de efeitos inibitórios potentes. Além disso, o cefiderocol também é resistente a uma variedade de enzimas resistentes (tais como β-lactamase de espectro estendido [ESBL], AmpC β-lactamase [AmpC], serina carbapenemase e carbapenemase metálica). Essas bactérias têm forte atividade antibacteriana in vitro.

Esta aprovação de indicação expandida é baseada nos resultados do estudo APEKS-NP de Fase III. Este é um estudo multicêntrico internacional, duplo-cego, randomizado, de não inferioridade para avaliar o tratamento de cefiderocol causado por patógenos Gram-positivos, incluindo pneumonia bacteriana adquirida em hospital (HABP), pneumonia bacteriana associada à ventilação (VABP)) , a eficácia e segurança da pneumonia nosocomial (NP), incluindo pneumonia bacteriana relacionada à saúde (HCABP). No estudo, os pacientes foram aleatoriamente designados na proporção de 1: 1 e receberam cefiderocol (a cada 8 horas, infusão intravenosa de 2g em 3 horas de cada vez) ou meropenem em alta dose (a cada 8 horas, dentro de 3 horas de cada vez) Infusão intravenosa 2g), hospitalização por 7-14 dias. Além disso, os dois grupos de tratamento receberam linezolida por pelo menos 5 dias para fornecer cobertura para Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e bactérias gram-negativas. A segurança é investigada 28 dias após o final do tratamento, a menos que haja eventos adversos graves persistentes.

Os resultados mostraram que o estudo atingiu o desfecho primário de não inferioridade: no grupo de intenção de tratar modificada (mITT), no 14º dia após o início do tratamento com o medicamento em estudo, o grupo de tratamento com cefiderocol e o tratamento com meropeno em alta dose grupo teve mortalidade por todas as causas (ACM) tem não inferioridade (ACM: 12,4% [18/145] vs 11,6% [17/146]; diferença: 0,8, IC 95%: 6,6, 8,2). Além disso, em comparação com meropenem em alta dose, cefiderocol também atingiu uma série de desfechos secundários importantes, incluindo o resultado clínico em uma visita de cura (teste de cura, TOC, definido como 7 dias após a conclusão do tratamento) (64,8% vs 66,7%); Diferença: -2,0, IC de 95%: -12,5, 8,5) e taxa de erradicação microbiana (47,6% vs 48%; Diferença: -1,4, IC de 95%: -13,5, 10,7), mortalidade por todas as causas (21,0) no dia 28 % dia vs 20,5%; diferença: 0,5, IC 95%: -8,7, 9,8).

Além disso, os resultados do estudo também mostraram que a taxa de cura clínica do principal patógeno alvo no grupo de intenção de tratar modificada (mITT) no grupo de tratamento com cefiderocol e no grupo de tratamento com meropeno em alta dose foi semelhante: Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] vs 65,9% [29/44]; diferença: -1,3, IC 95%: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; diferença : 4,1, IC de 95%: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] vs 70,8% [17/24]; diferença: 4,2, IC de 95%: -30,4, 22,0), Bacilo de imobilidade de Bowman ( 52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; diferença: -6,2, IC 95%: -34,5, 22,2).

No estudo, nenhum outro sinal de segurança foi observado. A incidência de eventos adversos (TEAE) entre o grupo de tratamento com cefiderocol e o grupo de tratamento com alta dose de meropenem foi semelhante: TEAE (87,8% vs 86. 0%), eventos adversos graves durante o tratamento (SAE: 36,5% vs 30,0%), SAE relacionado ao medicamento (2,0% vs 3,3%), descontinuação devido a TEAE (8,1% vs 9,3%), TEAE levando à morte (26,4% vs 23,3%).

Estrutura molecular do cefiderocol (fonte da imagem: eBiochemicals)

O ingrediente farmacêutico ativo da Fetroja é o cefiderocol, que é um novo tipo de cefalosporina sideróforo. Ele tem um mecanismo único de penetração na membrana celular de bactérias gram-negativas (incluindo bactérias multirresistentes) e pode superar carbapenêmicos. A capacidade única dos três principais mecanismos de resistência aos medicamentos (mudança do canal da porina, inativação da β-lactamase, superprodução da bomba de efluxo). O cefiderocol liga-se ao ferro férrico e é transportado ativamente para as células bacterianas através da membrana externa da membrana celular através do transportador de ferro bacteriano. Essa estratégia do cavalo de Tróia permite que o cefiderocol atinja concentrações mais altas no periplasma da célula bacteriana, se ligue à proteína de ligação à penicilina no espaço periplasmático e iniba a síntese da parede celular bacteriana.

Estudos in vitro demonstraram que o cefiderocol tem forte atividade contra todas as bactérias gram-negativas com a maior prioridade identificada pela Organização Mundial da Saúde (OMS), incluindo os principais Acinetobacter baumannii não fermentadores resistentes a carbapenem e Acinetobacter baumannii aeruginosa Pseudomonas, carbapenêmicos refratários -resistente Enterobacteriaceae. O Cefiderocol foi desenvolvido para uso em doenças com alta mortalidade e necessidades médicas graves não atendidas.

A resistência aos antibióticos (AMR) é um problema de saúde urgentemente necessário. Só nos Estados Unidos e na Europa, 56.000 pessoas morrem de infecções resistentes a antibióticos a cada ano. Se nenhuma medida for tomada, 10 milhões de pessoas morrerão de infecções resistentes a antibióticos a cada ano. Em 2050, o fardo econômico global será de 100 trilhões de dólares.

Com base na maneira única de penetrar na parede celular das bactérias gram-negativas e na capacidade de superar os múltiplos mecanismos de resistência da bactéria' s aos antibióticos, a Fetroja ajudará a preencher uma necessidade médica não atendida muito importante depois de se tornar pública.