O FDA dos EUA aprova Tepmetko: o primeiro inibidor oral de MET do mundo para o tratamento de alterações de salto de METex14 no NSCLC

A Merck KGaA anunciou recentemente que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o medicamento anticâncer Tepmetko (tepotinibe), que é um inibidor de MET oral altamente seletivo, uma vez ao dia, para o tratamento de pacientes adultos com câncer avançado de pulmão de células não pequenas (NSCLC) carregando a alteração de salto do exon 14 do MET (salto do METex14). A Tepmetko recebeu revisão prioritária e aprovação acelerada por meio do programa piloto FDA Real-Time Oncology Review (RTOR). A aprovação é baseada em dados sobre a taxa de resposta total e duração da resposta, e a aprovação continuada para esta indicação dependerá da verificação e descrição dos benefícios clínicos em ensaios confirmatórios.

Em março de 2020, a Tepmetko recebeu a primeira aprovação regulamentar mundial' s no Japão para o tratamento de pacientes com NSCLC irressecável, avançado ou recorrente que pularam as alterações no METex14. Em novembro de 2020, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) aceitou o pedido da Teppetko' e deu início ao processo de revisão.

É importante mencionar que Teppetko é o primeiro inibidor de MET oral' mundial aprovado para o tratamento de pacientes com NSCLC avançado com alterações genéticas de MET. No Japão, a Teppetko recebeu a designação de medicamento órfão (ODD) e a designação SAKIGAKE (medicamento inovador). Nos Estados Unidos, a Teppetko recebeu a Designação de Medicamento Órfão (ODD) e a Designação de Medicamento Revelação (BTD).

Tepmetko é também o primeiro e único inibidor de MET aprovado pelo FDA dos EUA para o tratamento de pacientes com NSCLC metastático saltado METex14. Em setembro de 2020, Novartis' O medicamento antineoplásico direcionado Tabrecta (capmatinibe) foi aprovado, que é o primeiro inibidor de MET aprovado pelo FDA para tratar pacientes adultos com METex14, evitando alterações em NSCLC metastático.

Tanto o Tepmetko quanto o Tabrecta foram aprovados para uso em pacientes que não receberam tratamento anteriormente (primeira linha) e pacientes que receberam tratamento anteriormente (tratados). Em termos de medicação, o Tepmekto é tomado por via oral uma vez ao dia e o Tabrecta é tomado por via oral duas vezes ao dia.

A aprovação regulatória da Tepmetko' é baseada nos dados do estudo principal de Fase II VISION (NCT02864992). Este é o maior estudo clínico realizado até agora em pacientes com NSCLC metastático com alterações de salto de METex14. Um total de 152 pacientes com NSCLC com alterações de salto METex receberam tratamento com Tepmetko.

Os resultados mostraram que o Teppetko teve uma taxa de resposta geral (ORR) de 43% em pacientes que não haviam recebido tratamento anteriormente (n=69, grupo de tratamento inicial) e pacientes tratados anteriormente (n=83, grupo tratado). IC 99%: 32-56) e 43% (IC 95%: 33-55), a duração mediana da resposta (DOR) dos 2 grupos foi de 10,8 meses e 11,1 meses, e o tempo de resposta dos 2 grupos foi ≥ 6 meses As proporções de pacientes foram 67% e 75%, e as proporções de pacientes com tempo de remissão ≥ 9 meses foram 30% e 50%, respectivamente.

A população segura incluiu 255 pacientes com NSCLC positivo para METex14 skip change que receberam tratamento com Tepmetko no estudo VISION. 1 caso (0,4%) morreu de pneumonia, 1 caso (0,4%) morreu de insuficiência hepática e 1 caso (0,4%) morreu de dispneia causada por excesso de fluidos. Reações adversas graves ocorreram em 45% dos pacientes tratados com Tepmetko. Reações adversas graves com incidência de> 2%, incluindo derrame pleural (7%), pneumonia (5%), edema (3,9%), dispnéia (3,9%), deterioração do estado geral de saúde (3,5%), embolia pulmonar (2%) e dor musculoesquelética (2% ) As reações adversas mais comuns (≥20%) em doentes a tomar Teppetko são edema, fadiga, náuseas, diarreia, dor músculo-esquelética e dificuldade em respirar.

Estrutura molecular do tepotinibe (fonte da imagem: chemicalbook.com)

Globalmente, o câncer de pulmão é o tipo mais comum de câncer e a principal causa de mortes por câncer, com 2 milhões de diagnósticos e 1,7 milhão de mortes a cada ano. No momento, em muitos tipos de câncer, três alterações na via de sinalização de MET (incluindo alterações de salto de METex14, amplificação de MET e superexpressão de proteína MET) foram descobertas, as quais estão relacionadas ao comportamento agressivo do tumor e ao mau prognóstico clínico. Estima-se que as mudanças na via de sinalização MET ocorram em 3-5% dos casos de NSCLC.

O tepotinibe é um inibidor da quinase MET oral encontrado na Merck, que pode inibir forte e altamente seletivamente os sinais oncogênicos causados ​​por mudanças de MET (gene), incluindo mudanças de salto de METex14, amplificação de MET e superexpressão da proteína MET. , Tem potencial para melhorar o prognóstico de pacientes com tumor agressivo com essas alterações específicas de MET. Além do NSCLC, a Merck também está avaliando ativamente o tepotinibe combinado com novas terapias para outras indicações de tumor.

Em setembro de 2019, o FDA dos EUA concedeu a designação de medicamento inovador de tepotinibe (BTD) para o tratamento de pacientes com NSCLC metastático que progrediram após receber quimioterapia contendo platina e carregam mudanças de salto de METex14.

Atualmente, a Merck também está realizando outro estudo INSIGHT 2 (NCT03940703) para avaliar a combinação de tepotinibe e inibidor de tirosina quinase (TKI) osimertinibe para mutações de EGFR e METs que adquiriram resistência a TKIs de EGFR previamente aceitos. Pacientes com NSCLC expandido, localmente avançado ou metastático.