O primeiro inibidor de NAE da Takeda, Pevonedistat, foi premiado com a qualificação de drogas inovadoras da FDA!

A Takeda Pharmaceuticals (Takeda) anunciou recentemente que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu a pevonedistat designação inovadora de medicamentos (BTD) para o tratamento de pacientes com síndrome mielodsplásica de alto risco (HR-MDS).

pevonedistat é um inibidor de enzimas ativadoras NEDD8 (NAE) de primeira classe. Tem potencial para se tornar a primeira terapia inovadora para pacientes com RH-MDS em mais de uma década, e se expandirá até agora para se limitar a grupos de baixa metila. Opções de tratamento para monoterapia hma. Mesmo com o plano de tratamento atual, o efeito de tratamento dos pacientes com RH-MDS ainda é muito ruim.

BTD é um novo canal de revisão de medicamentos criado pela FDA em 2012. O objetivo é acelerar o desenvolvimento e a revisão do tratamento de doenças graves ou com risco de vida e há evidências clínicas preliminares de que a droga pode melhorar substancialmente a condição da doença em comparação com os medicamentos de tratamento existentes. Novo remédio. Os medicamentos obtidos pelo BTD podem receber orientações mais próximas, incluindo funcionários de alto nível da FDA durante o processo de desenvolvimento para garantir que os pacientes recebam novas opções de tratamento no menor tempo.

A FDA concedeu pevonedistat BTD com base na análise final do estudo Pevonedistat-2001 Fase II (NCT02610777). O estudo avaliou a eficácia do pevonedistat em combinação apenas com azacitidina e azacitidina no tratamento de leucemias raras (incluindo HR-MDS). A FDA examinou vários pontos finais, incluindo sobrevivência geral (OS), sobrevivência livre de eventos (EFS), remissão completa (CR) e independência de transfusão, bem como perfis adversos de eventos. Esse credenciamento de BTD marca uma potencial melhoria no atendimento às necessidades dos pacientes com RH-MDS, para os quais há poucas opções de tratamento e benefícios limitados.

Os dados do estudo Pevonedistat-2001 foram anunciados na 56ª Reunião Anual da ASCO e na 25ª Reunião Anual da EHA. Os resultados mostraram que, entre os pacientes com MDS de alto risco (n=67), o grupo de tratamento de combinação pevonedistat+azacitidina foi melhor do que o grupo de agente único azacitidina em vários pontos finais, incluem: OS mediana (23,9 meses versus 19,1 meses; p=0,240), EFS mediana (20,2 meses versus 14,8 meses; p=0,045), CR (52% vs 27%; p=0,050).

Christopher Arendt, chefe do Departamento Regional de Tratamento de Oncologia da Takeda, disse: "O MDS de alto risco está associado a um prognóstico ruim, à redução da qualidade de vida e à alta chance de se transformar em outro câncer agressivo, leucemia mielóide aguda (LMA). A aplicação de combinação Pevonedistat e Azazate Glycoside é um método de tratamento promissor e tem potencial para se tornar o primeiro novo desenvolvimento de tratamento para MDS de alto risco em mais de 10 anos. Agradecemos à FDA pelo reconhecimento do pevonedistat e pela urgência de desenvolver terapias inovadoras para atender às necessidades de MDS de alto risco. As principais necessidades de tratamento de MDS de risco, esse grupo de pacientes tem poucas opções."

A síndrome mielodisplásica (SMD) é um tipo raro de câncer relacionado à medula óssea causado pela produção anormal de células sanguíneas na medula óssea. Esse câncer é mais comum em pacientes idosos, e a idade mediana no diagnóstico varia de 60 a 74 anos. Devido à produção anormal de glóbulos do sangue, os pacientes com MDS não têm glóbulos vermelhos normais suficientes, glóbulos brancos e/ou plaquetas em sua circulação sanguínea. Os sintomas da SMD geralmente são vagos e estão relacionados à baixa contagem de células sanguíneas e podem incluir fadiga, falta de ar, contusão fácil ou sangramento, perda de apetite, fraqueza, pele pálida, febre e infecções frequentes ou graves.

O MDS pode ser dividido em várias categorias, variando de muito baixo risco a muito alto risco, determinada pela contagem sanguínea, contagem de explosões, mutação e citogenética. No Sistema Internacional de Pontuação Prognóstico (ipsS-R), as doenças de alto risco são definidas como riscos médios, altos e extremamente elevados, e esses pacientes têm um prognóstico ruim. Aproximadamente 40% dos pacientes com HR-MDS convertem-se em LMA, que é outro tumor maligno com um prognóstico ruim.

Estrutura molecular do pevonedistat (MLN4924) (fonte da imagem: medchemexpress.com)

pevonedistat é um inibidor pioneiro da enzima ativadora NEDD8 (NAE). Em estudos pré-clínicos, a inibição da NAE por pevonedistat bloqueou a modificação de certas proteínas, levando à destruição da progressão do ciclo celular e sobrevivência celular, levando à morte de células cancerosas.

No estudo de fase 2 de pacientes com síndrome mielodsplásica de alto risco (HR-MDS), leucemia mielomonocítica crônica de alto risco (HR-CMML) e leucemia mielóide aguda (LMA) e o estudo fase 1 de pacientes com LMA, pevonedistat combinado com A Zacitidine mostra boa atividade clínica.

Atualmente, o pevonedistat está sendo avaliado em um estudo de fase 3 para tratamento de primeira linha de pacientes com RH-MDS, HR-CMML e LMA que não são elegíveis para transplante ou quimioterapia de indução intensiva. Além disso, o pevonedistat está sendo avaliado em um estudo de fase 2 em combinação com azacitidina e venetoclax para tratar pacientes com LMA inadequada.