Takeda Maribavir Fase 3 Sucesso Clínico

A Takeda anunciou recentemente os últimos dados da Fase 3 do teste TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) na Conferência de Transplante e Terapia Celular (TCT) de 2021. O estudo é realizado em transplantados de refratário, com ou sem resistência a medicamentos (R/R) infecção/doença do citomegalovírus (CMV). A droga antiviral TAK-620 (maribavir) será estudada em conjunto com drogas antivirais convencionais. Drogas virais (tratamentos especificados por pesquisadores [IAT], uma combinação de uma ou mais das seguintes drogas:Ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir) foram comparados. O ponto final principal do estudo é a taxa de liberação da viremia do CMV confirmada na 8ª semana de tratamento (fim do período de tratamento), e o ponto final secundário chave é a taxa de liberação do CMV e o controle dos sintomas mantidos até a 16ª semana.

Os resultados mostram que o maribavir tem eficácia superior em relação à terapia antiviral convencional (TT), atingindo os pontos finais primários e secundários do estudo. Além disso, o maribavir tem menor toxicidade relacionada ao tratamento em comparação com os tratamentos antivirais convencionais.

CMV é um vírus de DNA da subfamília herpesvírus β, com alto grau de especificidade da espécie. Os humanos são a única série de citomegalovírus humano (HCMV). O CMV é um vírus comum que pode infectar pessoas de todas as idades. Aos 40 anos, mais da metade dos adultos já foram infectados pelo CMV, e a maioria não tem sintomas ou sinais. No entanto, em pessoas com imunidade enfraquecida (incluindo receptores de transplante de órgãos ou células-tronco), a infecção pelo CMV é uma complicação clínica grave que pode levar a doenças invasivas teciduais e, em última instância, fatais. As terapias antivirais existentes podem ser usadas para tratar o CMV, mas essas terapias podem ser limitadas em sua aplicação devido a efeitos colaterais e/ou resistência a medicamentos.

Maribavir é um composto anti-citomegalovírus (CMV) disponível oralmente. Atualmente é o único em desenvolvimento clínico fase 3, utilizado em transplante de órgãos sólidos (SOT) ou transplante de células hematopoiéticas (HCT) para o tratamento de medicamentos antivirais pós-transplante para pacientes com infecção/doença do CMV. Na China, o maribavir obteve a licença implícita para ensaios clínicos em abril de 2020, e suas indicações de desenvolvimento são: para o tratamento de infecção ou doença citomegalovírus (CMV).

Obi Umeh, MD, vice-presidente da Takeda e líder global de projetos da Maribavir, disse: "Estamos entusiasmados com os resultados do teste solstético. Os resultados detalhados compartilhados na reunião da TCT em 2021 são um importante desenvolvimento para pacientes transplantados com maior risco de CMV. Se não for controlada, a infecção/doença do CMV pode representar sérios desafios. Se o maribavir for aprovado, ele tem o potencial de redefinir o tratamento do CMV refratário após o transplante, independentemente da resistência."

Ponto final primário: Na 8ª semana do estudo, entre os transplantados que receberam terapia antiviral para doença/infecção de R/R CMV, a proporção de pacientes que obtiveram autorização de viremia confirmada do CMV foi do grupo de tratamento maribavir (55,7%, n=131 /235) foi mais do que o dobro do grupo de tratamento convencional (23,9%, n=28/117) (IC95%: 32,8%, 22,8-42,7; p<0.001). the="" subgroup="" analysis="" (random="" set)="" of="" the="" primary="" endpoint="" showed="" that:="" (1)="" among="" solid="" organ="" transplant="" (sot)="" recipients="" receiving="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.6%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" compared="" with="" 26.1%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (2)="" among="" hematopoietic="" cell="" transplant="" (hct)="" recipients="" who="" received="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.9%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" 20.8%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (3)="" regardless="" of="" the="" baseline="" viral="" load="" category="" (low="" load="" [＜9100iu/ml],="" medium/high="" load="" [≥9100iu/ml]),="" receive="" antiviral="" therapy="" r/r="" cmv="" infection="" among="" transplant="" recipients="" with="" disease,="" a="" higher="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance="" at="" week="" 8="" compared="" with="" the="" conventional="" treatment="" group="" (low="" load="" group:="" 62.1%="" vs="" 24.7%;="" medium/="" high="" load="" group:="" 43.9%="" vs="">

Principais pontos finais secundários: Os dados mostram que o maribavir é superior aos regimes convencionais de medicamentos antivirais na limpeza da viremia cmv e na manutenção do controle de sintomas relacionados até a 16ª semana. A análise dos principais pontos finais secundários (conjunto aleatório) mostrou que, entre os transplantados que receberam tratamento maribavir, 18,7% (44/235) mantiveram o desembaraço de viremia do CMV e o controle dos sintomas na 16ª semana do estudo, enquanto os transplantados que receberam tratamento convencional Entre eles, 10,3% (12/117) (p=0,013).

Neste estudo, os transplantados tratados com maribavir apresentaram menores toxicidades relacionadas ao tratamento, comuns na terapia antiviral convencional. Especificamente, os transplantados tratados com maribavir apresentaram menor incidência de neutropenia relacionada ao tratamento do que os transplantados tratados com valganciclovir/Ganciclovir(1,7%[4/234] vs 25%[14/ 56]), em comparação com os receptores de transplante tratados com foscarnet, a incidência de lesão renal aguda relacionada ao tratamento é menor (1,7%[4/234] vs 19,1[9/47]). A incidência de eventos adversos (TEAE) durante qualquer nível de tratamento no grupo maribavir e no grupo de tratamento convencional foi de 97,4% (228/234) e 91,4% (106/116), respectivamente. O TEAE que levou à descontinuação foi de 13,2% (31/234) no grupo maribavir e 31,9% (37/116) no grupo de tratamento convencional. Houve 2 óbitos por TEAEs graves relacionados ao tratamento (1 em cada grupo de tratamento).

Francisco M. Marty, Professor Associado de Medicina da Harvard Medical School e Médico Associado do Brigham and Women's Hospital, disse: "Estamos muito satisfeitos que o estudo solstício tenha atingido o ponto final principal. Maribavir foi comparado com os regimes de tratamento antivirais disponíveis. Entre os pacientes tratados com maribavir, mais da metade dos pacientes conseguiu tratar com sucesso a infecção pelo CMV dentro de 8 semanas, e em comparação com os regimes de tratamento antivirais disponíveis atualmente (valganciclovir/Ganciclovire foscarnet, respectivamente) Em comparação com ), há menos neutropenia e lesão renal aguda. Essas novas descobertas são um grande avanço na busca de novos tratamentos para citomegalovírus para receptores de transplante."

Cytomegalovirus (CMV) é um vírus beta herpes que geralmente infecta humanos; 40%-100% da população adulta tem evidência sorológica de infecção anterior. No entanto, indivíduos com o sistema imunológico comprometido podem desenvolver doenças graves, incluindo pacientes que recebem agentes imunossupressores associados a vários transplantes (incluindo HCT ou SOT). O CMV é geralmente latente e assintomático no corpo, mas reativa durante a imunossupressão. Entre os cerca de 200 mil transplantes adultos por ano, o CMV é uma das infecções virais mais comuns em receptores de transplante. A incidência estimada em receptores de transplante SOT é de 16 a 56%, e a incidência em transplantados de HCT é de 30% a 70%. A reativação do CMV pode levar a sérias consequências, incluindo a perda de órgãos transplantados, e em casos extremos, pode ser fatal. As terapias existentes para tratar a infecção pelo CMV após o transplante podem apresentar toxicidade, exigir ajustes de dose, exigir internação ou não inibir adequadamente a replicação viral.

Maribavir pertence a uma classe de fármacos chamados nucleosídeos benzimidazol, que podem ter como alvo inibir a quinase proteica UL97 do CMV, potencialmente afetando vários processos-chave de replicação do CMV, incluindo replicação viral de DNA, expressão genética viral, encapsidagem e revestimento maduro A casca escapa do núcleo da célula infectada.

Maribavir é uma terapia antiviral biodisponível oral, atualmente em desenvolvimento clínico da fase III, avaliando para transplante hematopoiético de células-tronco (HSCT) ou órgãos sólidos que são acompanhados por infecção pelo CMV e são resistentes ou refratários aos atuais medicamentos terapêuticos cmv padrão O potencial terapêutico em transplantados (SOT) receptores. Atualmente, o maribavir não foi aprovado por nenhum país. Nos Estados Unidos e na União Europeia, o maribavir recebeu a Designação de Medicamentos Órfãos (ODD) para o tratamento da viremia cmv clinicamente grave em grupos de pacientes de alto risco e para o tratamento da doença de CMV em pacientes imunocomprometidos. Nos Estados Unidos, o maribavir também recebeu a Designação inovadora de medicamentos (BTD) para o tratamento da infecção por CMV em receptores transplantados.