Inibidor de Lupkynis: Independentemente do tipo de biópsia, melhora a remissão renal!

A Aurinia Pharma é uma empresa biofarmacêutica dedicada ao desenvolvimento de terapias inovadoras para doenças renais e autoimunes. Recentemente, a empresa anunciou no encontro clínico da Fundação Nacional do Rim (NKF) na primavera de 2021 os dados adicionais de eficácia do medicamento oral Lupkynis (voclosporina) para o tratamento da nefrite lúpica (LN) em dois ensaios clínicos importantes, AURA-LV e AURORA 1 . Os resultados mostraram que, independentemente da progressão da doença no momento do diagnóstico, Lupkynis tem potencial para melhorar a remissão renal. Comparado com o micofenolato de mofetil (MMF) e a terapia com corticosteroides orais de baixa dosagem, Lupkynis combinado com MMF e a terapia com corticosteroides orais de baixa dosagem produziu um benefício terapêutico no subgrupo de biópsia.

A nefrite lúpica (LN) é uma das complicações mais graves e comuns do lúpus eritematoso sistêmico autoimune (LES). Pode causar danos irreversíveis aos rins e aumentar significativamente o risco de insuficiência renal, eventos cardíacos e morte. O MMF e os corticosteroides orais de baixa dosagem são considerados o padrão de cuidado (SoC) para o tratamento de LN. Em janeiro de 2021, o Lupkynis foi aprovado pelo FDA dos EUA e se tornou a primeira terapia oral para o tratamento de LN. As indicações do medicamento são: combinadas com um plano de tratamento imunossupressor de base para o tratamento de pacientes adultos com LN ativo.

O palestrante da conferência, fundador e diretor do Lupus Center da Columbia University Irvine Medical Center e diretor de ensaios clínicos para reumatismo, Anca D. Askanase, MD, disse:" Pacientes com LN às vezes atrasam o diagnóstico e, muitas vezes, resposta incompleta ao tratamento, que aumenta o dano renal. E a possibilidade de complicações de outras doenças. Esses dados apóiam o potencial de Lupkynis como uma ferramenta importante para controlar LN, independentemente da classificação da doença."

Os dados de 532 pacientes do estudo AURA-LV e do estudo AURORA 1 foram integrados na análise post-hoc da resposta renal completa (CRR) da classificação da biópsia LN. O estudo AURA-LV e o estudo AURORA 1 são semelhantes em desenho e população de pacientes. Os dados dos dois estudos são de pacientes tratados com a dose recomendada de 23,7 mg de Lupkynis duas vezes ao dia (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) ou um placebo correspondente (AURA-LV n=88, AURORA 1 n=178), usado para análise de resumo. A nefrite lúpica (LN) pode ser dividida em seis tipos de acordo com suas alterações patológicas: do tipo I para o tipo VI e o prognóstico de bom para ruim.

A análise combinada mostrou que os odds ratios (OR) do grupo Lupkynis e do grupo placebo em termos de CRR foram: 4,26 para pacientes do tipo III puro (p=0,0054), 2,59 para pacientes do tipo IV puro (p=0,0005), e pacientes tipo V puro Foi 1,5 (p=0,4090), 2,68 (p=0,0166) para pacientes com tipo III / IV e V. Um valor igual ou superior a 1 indica que Lupkynis é melhor do que o placebo. O tipo V puro é o menos comum, com 75 pacientes em 2 estudos. O objetivo desses dois ensaios clínicos não é detectar diferenças significativas entre os dois grupos de tratamento por meio da classificação da biópsia.

LN é uma inflamação renal grave causada pelo LES, que representa o sério progresso do LES. Se não for controlado de forma eficaz, pode causar danos permanentes e irreversíveis aos tecidos do rim, levando à doença renal em estágio terminal (ESRD), que é fatal.

Em dezembro de 2020, o medicamento com anticorpo GlaxoSmithKline Benlysta (belimumab) foi aprovado pelo FDA dos EUA e se tornou o primeiro medicamento a tratar LN. Este medicamento é adequado para o tratamento de pacientes adultos com LN ativo que estão recebendo o tratamento padrão. O Benlysta foi aprovado para comercialização em 2011 e é o primeiro novo medicamento aprovado para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico (LES) nos últimos 50 anos. Na China, o Benlysta (Benlysta, belimumab para injeção) foi aprovado em julho de 2019. Como o primeiro agente biológico mundial' aprovado para o tratamento do LES, o Britton foi aprovado na China para ser combinado com o tratamento convencional, que é adequado para pacientes adultos ativos e autoanticorpos positivos com LES que ainda apresentam alta atividade da doença com base no tratamento convencional.

Lupkynis é o primeiro medicamento oral para tratar LN. Em um ensaio clínico fundamental, os pacientes que recebem Lupkynis combinada com terapia de tratamento padrão (SoC) têm mais de duas vezes mais chances de atingir a remissão renal do que os pacientes que recebem tratamento SoC típico, e a taxa de declínio da relação proteína-creatinina na urina (UPCR) está em um taxa que é maior do que a de pacientes recebendo terapia SoC típica. O SoC trata os pacientes duas vezes. UPCR é um método de medição padrão usado para monitorar os níveis de proteína nos rins. A intervenção precoce e a remissão renal estão associadas a melhores resultados a longo prazo e prevenção de danos renais irreversíveis. Os pacientes tratados com Lupkynis mostraram taxas de resposta melhoradas em todos os parâmetros da categoria de atividade imunológica LN estudada.

estrutura da voclosporina (fonte da imagem: Aurinia)

A voclosporina é um novo e potencialmente o melhor inibidor da calcineurina (CNI), com dados clínicos de mais de 2.600 pacientes em múltiplas indicações. A voclosporina é um imunossupressor com mecanismo de ação sinérgico e duplo. A voclosporina estabiliza os podócitos renais por meio da inibição da calcineurina (CN), bloqueando a expressão de IL-2 e a resposta imune mediada por células T. Em comparação com o CNI tradicional, a voclosporina tem uma relação farmacocinética e farmacodinâmica mais previsível (pode não ser necessário monitorar o medicamento terapêutico), potência aumentada (em comparação com a ciclosporina a) e perfil metabólico melhorado.

Estruturalmente, a voclosporina é um análogo da ciclosporina A (ciclosporina A) com uma extensão de carbono de cadeia simples extra com uma ligação dupla (ligação ene) na cadeia de carbono simples. a voclosporina se liga à ciclofilina A (ciclofilina A) para formar um complexo de heterodímero, que então se liga e inibe a calcineurina para exercer um efeito imunossupressor. A afinidade de ligação da voclosporina e da ciclosporina A à proteína ciclofilina humana é equivalente, mas a cadeia lateral etilênica da voclosporina pode induzir alterações estruturais da calcineurina quando ligada, o que pode levar a um aumento da atividade imunossupressora.

Além da nefrite lúpica (LN), a Aurinia também está desenvolvendo colírios de voclosporina (VOS) para o tratamento de olho seco (DES). Atualmente, existem 3 medicamentos aprovados pela FDA para o tratamento de DES, 2 dos quais são CNI. O VOS tem o potencial de melhorar o tratamento de DES, reduzindo o tempo para atingir o alívio objetivo e subjetivo dos sinais e sintomas de DES.