US FDA aprova medicamento inovador para tumores da Merck Welireg: tratamento de tumores relacionados à síndrome de VHL! - 2/2

Esta aprovação é baseada em dados do estudo aberto de Fase 2 Study-004 (NCT03401788). Os resultados do estudo mostraram que em pacientes com CCR relacionado à VHL (n=61), hemangioblastoma do SNC relacionado à VHL (n=24) e pacientes com pNET relacionado à VHL (n=12), o tratamento com Welireg apresentou remissão durável.

Os dados de eficácia específicos são: (1) Em pacientes com CCR relacionado à VHL, a taxa de resposta objetiva confirmada (ORR) foi de 49 % (95 % CI: 36-62), todos os quais foram resposta parcial (PR), e a duração mediana da resposta (DoR) ainda não atingiu (intervalo: 2,8+ a 22,3+ meses); entre os respondentes (n = 30), 56 % (n = 17/30) ainda aliviado após pelo menos 12 meses e o tempo de início (A mediana do TTR é de 8 meses (variação: 2,7 a 19 meses). (2) Entre os pacientes com hemangioblastoma do SNC relacionado à VHL, o ORR foi de 63 % (95 % IC: 41-81), a taxa de resposta completa (CR) foi de 4 % (n = 1) e a RP foi de 58 % (n = 14) A mediana O DoR não foi alcançado (intervalo: 3,7+ a 22,3+ meses); dos entrevistados, 73 % (n = 11/15) ainda responderam após pelo menos 12 meses, e o TTR médio foi de 3. Meses (intervalo: 3-11 meses). (3) Entre os pacientes com pNET relacionada à VHL, a ORR foi de 83 % (95 % CI: 52-98), a CR foi de 17 % (n = 2), a PR foi de 67 % (n = 8), e a mediana DoR ainda não havia atingido (intervalo: 10,8+ a 19,4+ meses); entre os entrevistados, 50 % (n = 5/10) ainda responderam após pelo menos 12 meses , e a mediana do TTR foi de 8 meses (variação de 3-11 meses).

Em termos de segurança, 15% dos doentes tratados com Welireg tiveram reações adversas graves, incluindo anemia, hipoxia, reações alérgicas, descolamento da retina e oclusão da veia central da retina (1 caso cada). 3,3% dos pacientes interromperam definitivamente o medicamento devido a reações adversas. As reações adversas que levaram à descontinuação definitiva foram tonturas e sobredosagem de opiáceos (1,6% cada).

39% dos pacientes interromperam a dose de Welireg devido a reações adversas. As reações adversas que requerem interrupção da dose em> 2% dos pacientes incluem fadiga, diminuição da hemoglobina, anemia, náusea, dor abdominal, dor de cabeça e doenças semelhantes à gripe. 13% dos pacientes reduziram a dose de Welireg devido a reações adversas. A reação adversa notificada com mais frequência que requer redução da dose é a fadiga (7%).

Entre os pacientes tratados com Welireg, as reações adversas mais comuns (≥25%), incluindo anormalidades laboratoriais, incluem: redução da hemoglobina (93%), anemia (90%), fadiga (64%) e aumento da creatinina (64%)% ), cefaleia (39%), tonturas (38%), açúcar no sangue elevado (34%) e náuseas (31%).

A estrutura química do belzutifan (MK-6482) (fonte da imagem: medchemexpress.com)

A síndrome VHL é uma doença genética rara, uma em cada 36.000 pessoas sofre desta doença (200.000 casos em todo o mundo, 10.000 casos apenas nos Estados Unidos). Pacientes com síndrome de VHL estão em risco de desenvolver tumores vasculares benignos e uma variedade de cânceres, incluindo carcinoma de células renais (RCC). O CCR ocorre em até 70% dos pacientes com síndrome de VHL, que é a principal causa de morte em pacientes com síndrome de VHL.

O gene VHL é um importante gene supressor de tumor e sua mutação foi descoberta pela primeira vez em pacientes com síndrome de VHL. A proteína VHL é uma proteína supressora de tumor e sua inativação pode ativar anormalmente a proteína do fator 2α induzível por hipóxia (HIF-2α) em pacientes com tumor. Esta inativação da proteína supressora de tumor VHL é observada em mais de 90% dos tumores ccRCC, causando o acúmulo e ativação da proteína fator indutível por hipóxia (HIF) em células cancerosas, enviando falsamente sinais de hipóxia, que ativa a forma dos vasos sanguíneos e estimula o crescimento de tumores benignos e malignos.

O ingrediente farmacêutico ativo do Welireg é o belzutifan (MK-6428), que é um novo inibidor de HIF-2α oral, potente e seletivo, que tem como objetivo inibir o HIF-2α, bloquear o crescimento celular, a proliferação e prevenir a formação anormal de vasos sanguíneos. Belzutifan foi desenvolvido pela Petolon Therapeutics, e a Merck adquiriu a Petolon Therapeutics em maio de 2019 com um pagamento inicial de US $ 1,05 bilhão e um pagamento inicial de US $ 1,15 bilhão.

Atualmente, o belvutifan está sendo avaliado em vários estudos clínicos. Além do estudo de Fase 2 Estudo-004 (NCT03401788) para o tratamento de pacientes com tumores relacionados à VHL, o plano de desenvolvimento clínico de belzutifan' também inclui um estudo de fase III para o tratamento de CCR avançado (MK- 6482-005; NCT04195750) e tratamento de tumores sólidos avançados, incluindo câncer renal avançado Fase I / II de escalonamento de dose e ensaio de extensão de dose (NCT02974738).