O CHMP da UE recomenda a aprovação do Onureg (Azacitidine)

Bristol-Myers Squibb (BMS) anunciou recentemente que o Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) emitiu uma revisão positiva sugerindo que o Onureg (comprimidos de Azacitidine 300mg, CC-486) deve ser aprovado. Como terapia de manutenção oral de primeira linha, é usada para tratar remissão completa (CR) ou remissão completa (CRi) com recuperação incompleta da contagem de plaquetas após terapia de indução (com ou sem terapia de consolidação), e é inadequada ou não adequada para células-tronco hematopoiéticas Pacientes adultos com leucemia mielóide aguda (LMA) submetidos a transplante (ASCT). Agora, as opiniões do CHMP serão submetidas à Comissão Europeia (CE) para revisão, que geralmente toma uma decisão final de revisão dentro de 2 meses.

Se aprovado, a Onureg se tornará a primeira e única terapia de manutenção oral de primeira linha na Europa que pode ser usada para tratar pacientes com um amplo subtipo de LMA na primeira remissão. Após a lista da Onureg, ela atenderá às necessidades médicas urgentes do grupo de pacientes da LMA para o novo plano de tratamento de manutenção. Dados do estudo pivô QUAZAR AML-001 mostraram que, em pacientes com primeira remissão da LMA, o tratamento de manutenção de primeira linha da Onureg mostrou benefícios significativos de sobrevivência geral (OS) e de sobrevivência livre de recorrência (RFS) em comparação com o placebo . A análise do subgrupo mostrou que o benefício da OS foi consistente em pacientes com CR ou CRi.

Nos Estados Unidos, a Onureg foi aprovada pela FDA em setembro de 2020 para o tratamento contínuo de pacientes adultos com LMA que estavam em remissão pela primeira vez, especificamente: para receber quimioterapia intensiva por indução para alcançar a remissão completa (CR) pela primeira vez ou recuperação completa da contagem de células sanguíneas. Tratamento contínuo para pacientes adultos com LMA que estão em remissão (CRi) e não podem completar terapia curativa intensiva (como ASCT). A LMA é uma das leucemias agudas mais comuns em adultos.

Vale ressaltar que a Onureg é o primeiro e único tratamento de LMA aprovado pela FDA para pacientes em remissão. A Onureg foi aprovada por meio de um processo de revisão prioritária. Em termos de medicação, onureg pode continuar até que a doença progride ou a toxicidade inaceitável ocorra. Devido às diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos, a Onureg não deve substituir a azacitidina intravenosa ou subcutânea.

O ingrediente farmacêutico ativo da Onureg é o CC-486 (azacitidina), que é um agente de hipometilação oral que pode se ligar ao DNA e ao RNA, permitindo regulação epigenética contínua devido à exposição prolongada. Atualmente, a droga está sendo desenvolvida como um modificador epigenético para o tratamento de vários tumores hematológicos. Acredita-se que o principal mecanismo da ação da droga seja hipometilação de DNA e citotoxicidade direta para células hematopoiéticas anormais na medula óssea. A hipometilação pode restaurar a função normal dos genes essenciais para a diferenciação e proliferação.

Estrutura química onureg-azacitidina

A LMA é o tipo mais comum de leucemia aguda. A LMA começa na medula óssea, mas rapidamente entra na corrente sanguínea. Ao contrário do desenvolvimento normal de glóbulos sanguíneos, em LMA, o rápido acúmulo de glóbulos brancos anormais na medula óssea pode interferir na produção de glóbulos normais, resultando em uma diminuição de glóbulos brancos saudáveis, glóbulos vermelhos e plaquetas. A LMA é uma doença complexa e diversificada, que está relacionada a uma variedade de mutações genéticas. Se não tratada, a condição geralmente se deteriora rapidamente.

Pacientes adultos recém-diagnosticados com LMA geralmente podem alcançar remissão completa através da quimioterapia por indução, mas muitos pacientes terão uma recaída e experimentarão resultados ruins. Os pacientes em remissão precisam urgentemente de um plano de tratamento que possa reduzir o risco de recidiva e prolongar a sobrevida geral.

As opiniões positivas da revisão do CHMP baseiam-se na eficácia e nos resultados de segurança do estudo chave fase III QUAZAR AML-001. O estudo foi realizado em pacientes com LMA recém-diagnosticados que alcançaram a primeira remissão completa (CR ou CRi) após receberem quimioterapia intensiva por indução e não foram adequados para ASCT no momento da triagem. Avaliou a eficácia e a segurança da Onureg como um tratamento de manutenção de primeira linha. Os resultados mostraram que, em comparação com o placebo, onureg melhorou significativamente a sobrevida geral (OS, ponto final primário) em quase 10 meses no tratamento de manutenção de primeira linha (so mediano: 24,7 meses vs 14,8 meses, p=0,0009) , A sobrevida livre de recorrência (RFS, ponto final secundário chave) foi significativamente aumentada em mais do que o dobro (PFS mediana: 10,2 meses vs 4,8 meses, p=0,0001) , e os resultados foram melhorias estatisticamente e clinicamente significativas.

Noah Berkowitz, MD, vice-presidente sênior de desenvolvimento de hematologia da Bristol-Myers Squibb, disse: "A Europa precisa urgentemente de opções de tratamento de manutenção que ampliem a sobrevivência geral de pacientes com leucemia mielóide aguda, especialmente regimes orais que podem ser levados em casa. Embora muitas leucemias mielóides agudas os pacientes tenham remissão através da terapia por indução, mas a duração da remissão do tratamento pode ser curta, e o risco de recidiva ainda é alto, especialmente para pacientes que não são elegíveis para transplante de células-tronco. Estamos ansiosos pela decisão da Comissão Europeia e estamos comprometidos em fornecer terapias inovadoras, com base na melhoria do prognóstico de longo prazo dos pacientes, a Onureg é fornecida a pacientes adequados."

QUAZAR AML-001 é um estudo internacional, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo Fase III. Os pacientes inscritos tinham idade ≥55 anos, leucemia mielóide aguda de novo ou secundária, citogenética média ou de alto risco, primeira remissão completa (CR) ou remissão completa com recuperação sanguínea incompleta (CRi) após quimioterapia intensiva por indução. Dependendo da escolha do pesquisador, o paciente recebeu quimioterapia intensiva por indução, com ou sem quimioterapia de consolidação, e não foi considerado candidato ao transplante hematopoiético de células-tronco (HSCT) antes do início do estudo.

Após quimioterapia intensiva de indução, 81% dos pacientes alcançaram CR, e 19% dos pacientes alcançaram CRi. 80% dos pacientes receberam pelo menos um ciclo de terapia de consolidação antes de participar do estudo. 472 pacientes foram divididos aleatoriamente em dois grupos em uma razão de 1:1, e receberam: Tratamento onureg 300 mgs (n=238), tratamento placebo (n=234), uma vez por dia, cada ciclo de tratamento por 14 dias, a cada 28 dias é um ciclo. No estudo, os pacientes continuam recebendo tratamento até a toxicidade inaceitável ou a progressão da doença.

Com um seguimento mediano de 41,2 meses, o grupo de tratamento Onureg apresentou uma melhora significativa no ponto final primário da OS em comparação com o grupo placebo. A média de OS do ponto de tempo de randomização no grupo de tratamento Onureg foi de 24,7 meses, enquanto que no grupo placebo foi de 14,8 meses (p=0,0009; HR=0,69 [IC95%: 0,55, 0,86]). Em termos de RFS de ponto final secundário chave, a mediana do RFS foi de 10,2 meses no grupo de tratamento Onureg e de 4,8 meses no grupo placebo (p=0,0001; HR=0,65 [IC95%: 0,52, 0,81]). Independentemente da categoria de risco citogenético, o status de consolidação anterior ou status CR/CRi no momento da matrícula, os OS e o RFS no grupo de tratamento Onureg foram melhorados em comparação com o grupo placebo. Em comparação com o grupo placebo, a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) no grupo de tratamento Onureg permaneceu inalterada em relação à linha de base.

O curso médio de tratamento da Onureg é de 12 ciclos (1-80), e o placebo é de 6 ciclos (1-73). Os eventos adversos mais comuns (AEs) em todas as classes de Onureg e placebo foram náusea (65% vs 24%), vômitos (60% vs 10%) e diarreia (50% vs 22%). Os eventos adversos grau 3-4 mais comuns de CC-486 e placebo foram neutropenia (41% vs 24%), trombocitopenia (23% vs 22%) e anemia (14% vs 13%). principalmente infecções, que ocorreram em 17% e 8% dos pacientes nos dois grupos respectivamente. 13% e 4% dos pacientes do grupo de tratamento Onureg e do grupo placebo interromperam o tratamento devido aos AEs.