Darovasertibe no tratamento do melanoma uveal metastático (MUM): A taxa de sobrevivência de 1 ano é tão alta quanto 57%!

A IDEAYA Biosciences é uma empresa de oncologia de precisão dedicada à pesquisa e ao desenvolvimento de drogas sintéticas direcionadas à letalidade. Recentemente, a empresa anunciou os dados do ensaio clínico de Fase 1/2 em andamento (NCT03947385). O estudo está avaliando a monoterapia com darovasertibe (IDE196) e a combinação com binimetinibe para o tratamento de tumores sólidos, incluindo melanoma uveal metastático (MUM) e melanoma cutâneo.

Os resultados mostraram que o tratamento com darovasetib como agente único de MUM mostrou um forte efeito, com uma taxa de sobrevida de um ano de 57% (dados históricos de 37%) e uma sobrevida global mediana (OS) de 13,2 meses (dados históricos de cerca de 7 meses) . Além disso, dois casos de remissão parcial (ORR=22%) foram observados no tratamento combinado de darovaseertibe e binimetinibe, enquanto os dados históricos foram de 0-5%.

A estrutura química do darovasertib (fonte da imagem: selleckchem.com)

O darovasertib é um inibidor potente e seletivo de pequenas moléculas de PKC no estágio clínico. PKC é uma proteína quinase que atua a jusante de Gtpase GNAQ e GNA11. IDEAYA obteve a licença global exclusiva do darovasetib da Novartis. Anteriormente, a Novartis conduziu um ensaio clínico de fase 1 para o tratamento da MUM.

MUM é um tipo de câncer de olho com alta frequência de mutações nos genes GNAQ ou GNA11, resultando na dependência da atividade de PKC. O ensaio clínico de fase 1 conduzido pela Novartis comprovou a atividade clínica precoce e a tolerabilidade do darovaseertib. No momento, a IDEAYA está realizando uma série de ensaios clínicos para avaliar a monoterapia com darovasertibe e terapias combinadas para tratar uma variedade de tumores com mutações ativadoras GNAQ / GNA11, incluindo MUM, melanoma de pele e câncer colorretal.

Meredith McKean, MD, diretora associada de pesquisa de melanoma e câncer de pele no Sarah Cannon Research Institute no Tennessee, disse: “No tratamento MUM, os dados da taxa de sobrevivência de um ano da monoterapia com darovasetib são muito encorajadores e excelentes. Por causa da taxa de sobrevivência histórica da doença. Além disso, a combinação de darovaseertibe e binimetinibe no tratamento da remissão parcial precoce da MUM também é muito estimulante, e a taxa de remissão histórica varia de 0 a um percentual baixo a mediano de um dígito. Estamos ansiosos para a maturidade do conjunto de dados.

1. A eficácia clínica do darovasertib como agente único no tratamento de tumores sólidos

A partir do prazo de dados e análise de 13 de abril de 2021, no ensaio clínico de Fase 1/2 conduzido por IDEAYA e Novartis, um total de 81 casos de MUM que receberam tratamento com darovaseertib como agente único BID (duas vezes ao dia) foram inscritos. Pacientes e 7 pacientes com melanoma cutâneo. De acordo com a versão 1.1 do padrão de avaliação de eficácia para tumores sólidos (RECIST v1.1), um total de 88 pacientes podem ser avaliados quanto à segurança e 81 pacientes podem ser avaliados quanto à eficácia. Os dados relatados são preliminares e baseados em um banco de dados desbloqueado. A avaliação e o acompanhamento do grupo de monoterapia para ensaio clínico ainda estão em andamento.

Os resultados preliminares mostraram que: (1) A taxa de sobrevida global (OS) de 1 ano observada em pacientes de segunda linha, terceira linha e pré-tratamento grave (anteriormente recebido de 7-8 programas) pacientes com MUM foi de 57% (IC de 95% : 44%), 69%), a sobrevida global mediana (OS) foi de 13,2 meses. Em uma população MUM semelhante, a taxa de SG em 1 ano foi de 37% e a mediana de SG foi de 7 meses. (2) Entre os 75 pacientes com MUM avaliáveis, 61% (n=46) tiveram uma redução no volume do tumor, 20% (n=15) tiveram uma redução da lesão alvo de> 30% e 1 caso confirmou a remissão completa. (3) Na coorte de melanoma cutâneo, 80% (n=4) dos pacientes avaliáveis ​​(n=5) tinham volume tumoral reduzido e 1 remissão parcial confirmada. (4) A segurança geral da monoterapia com darovaseertibe é consistente com relatos anteriores, incluindo a principal toxicidade gastrointestinal comum de baixo grau, mas controlável, e hipotensão.

2. A eficácia clínica de darovasertibe e binimetinibe no tratamento de MUM

A combinação de darovasertibe e binimetinibe está sendo avaliada de acordo com um acordo de cooperação para ensaios clínicos e fornecimento de medicamentos assinado com a Pfizer, que foi revisado por duas empresas para apoiar a meta de aproximadamente 40 pacientes no grupo de tratamento combinado de darovasertibe e binimetinibe. .

No prazo de dados e análise em 13 de abril de 2021, 24 pacientes com MUM foram inscritos no estudo de combinação de darovaseertibe e binimetinibe, e 8 pacientes participaram do estudo de coorte de fase 1/2 de expansão de dose da combinação. Os dados relatados são preliminares e baseados em um banco de dados desbloqueado. Os ensaios clínicos da combinação de darovasertibe e binimetinibe estão em andamento.

Os resultados preliminares mostraram que: (1) De acordo com as diretrizes RECIST 1.1, 2 casos (22%) de 9 pacientes com MUM que receberam pelo menos 2 exames pós-linha de base foram observados com remissão parcial, incluindo 1 remissão parcial confirmada e 1 remissão parcial não confirmada. Mitigação (-40,5%) aguardando verificação de confirmação. (2) 79% dos pacientes MUM avaliáveis ​​que receberam pelo menos uma varredura pós-linha de base mostraram redução do tumor. Os dados da taxa de resposta geral (ORR) ainda não estão maduros e o acompanhamento ainda está em andamento. (3) A dose combinada para a expansão da dose de fase 1/2 é selecionada com base nas expectativas de atividade e tolerância geral na coorte de tratamento maior. (4) Em pacientes com MUM, os eventos adversos observados relacionados ao tratamento da terapia combinada de arovasetibe e binimetinibe incluem principalmente: náuseas, vômitos, diarreia, erupção cutânea, edema, aumento de AST / ALT e aumento de CK (GG gt; 10%); pressão arterial baixa (GG lt; 10%).

A estratégia de desenvolvimento clínico da IDEAYA no MUM se concentra na combinação de darovasertibe, incluindo a combinação com o inibidor MEK binimetinibe, e um estudo clínico separado com o inibidor cMET crizotinibe (crizotinibe). Cada estudo é baseado na Cooperated with Pfizer para ensaios clínicos e acordos de fornecimento de medicamentos.