Pralsetinibe de CStone no tratamento de pacientes chineses com câncer de pulmão avançado RET Fusion-positivo: Taxa de remissão total de 57%!

A CStone Pharmaceuticals anunciou recentemente a pesquisa-chave do inibidor de RET pralsetinibe na fase global I / II ARROW na conferência on-line 21ª World Lung Cancer Conference (WCLC) em 2020, organizada pela Associação Internacional para a Pesquisa de Câncer de Pulmão. Resultados do estudo de pacientes chineses na China. Os resultados mostram que o pralsetinibe tem atividade antitumoral clínica superior e de longa duração e é bem tolerado e seguro em pacientes chineses com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) positivo para fusão avançado de RET que receberam anteriormente quimioterapia à base de platina.

O pralsetinib é um inibidor RET potente e seletivo desenvolvido pela Blueprint Medicines, parceira da CStone Pharmaceuticals. Em junho de 2018, a CStone Pharmaceuticals e a Blueprint Medicines chegaram a um acordo exclusivo de cooperação e licenciamento para obter os direitos exclusivos de desenvolvimento e comercialização de pralsetinib na Grande China, incluindo China Continental, Hong Kong, Macau e Taiwan.

Vale ressaltar que em julho de 2020, a Roche e a Blueprint Medicines assinaram um acordo de licença e cooperação, obtendo o direito exclusivo de desenvolver e comercializar o inibidor oral pralsetinib da RET fora dos Estados Unidos (excluindo Grande China). Nos Estados Unidos, a Genentech, uma subsidiária da Roche, obteve os direitos de comercialização conjunta do pralsetinib e dividiu os lucros igualmente.

O pralsetinib é um inibidor de RET oral, uma vez ao dia, potente e altamente seletivo, com o nome comercial de Gavreto. No momento, o medicamento foi aprovado pelo FDA dos EUA para o tratamento de: (1) pacientes adultos com câncer de pulmão de células não pequenas metastático positivo para fusão RET confirmado pelo método de detecção aprovado pelo FDA; (2) maiores de 12 anos que requerem tratamento sistêmico Adultos e crianças com câncer medular de tireoide com mutação RET avançado ou metastático; (3) Adultos e crianças com câncer de tireoide positivo para fusão RET avançado ou metastático que requer tratamento sistêmico e é refratário ao radioiodo (se aplicável). O pralsetinibe não foi aprovado para outras indicações nos Estados Unidos e nem a China nem as agências regulatórias médicas em outras regiões tomaram uma decisão de aprovação sobre quaisquer indicações para o pralsetinibe.

O estudo ARROW (NCT03037385) é um estudo clínico global de fase I / II para avaliar a segurança do pralsetinibe em pacientes com NSCLC de fusão RET positivo, carcinoma medular de tireoide mutante RET (MTC) e outros tumores sólidos avançados com fusão RET, tolerabilidade e eficácia . Os dados mostram que o pralsetinib tem atividade antitumoral extensa e de longa duração em uma variedade de tumores sólidos variantes de RET avançados (incluindo NSCLC positivo para fusão de RET).

Os resultados relatados na reunião mostraram que, para pacientes chineses com NSCLC positivo para fusão RET que haviam recebido anteriormente quimioterapia à base de platina no estudo ARROW, a eficácia e segurança do pralsetinibe (400 mg uma vez por dia) foram consistentes com os dados relatados anteriormente em pacientes globais. Esta é a primeira vez que o pralsetinibe é usado para tratar pacientes chineses com NSCLC positivo para fusão RET que receberam anteriormente quimioterapia contendo platina.

Na data de corte de dados (22 de maio de 2020), um total de 37 pacientes com NSCLC avançado de fusão RET positivo de 10 centros de pesquisa chineses foram incluídos no estudo global ARROW e receberam uma dose inicial de 400 mg (uma vez que dia) tratamento com pralsetinib. Todos os pacientes receberam pelo menos um regime de quimioterapia à base de platina, cerca de metade (49%) dos pacientes receberam>=3 regimes de tratamento do sistema e 32% dos pacientes receberam>=3 regimes de quimioterapia. A remissão do tumor foi avaliada por revisão cega independente do centro (BICR) usando&Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) versão 1.1.

Eficácia: o pralsetinibe mostra forte atividade clínica no NSCLC de fusão RET positivo após quimioterapia contendo platina: (1) Entre os 32 pacientes com lesões avaliáveis ​​no início do estudo determinado pelo BICR, a taxa de resposta objetiva confirmada (ORR) foi de 56% (IC de 95% : 38-74%), incluindo 1 remissão completa e 17 remissão parcial (RP). Além disso, há 2 PRs a serem confirmados. A taxa de controle da doença (DCR) foi de 97%, dos quais 1 caso não foi avaliável. (2) Entre 18 pacientes com remissão confirmada, a mediana do tempo até a primeira remissão foi de 1,9 meses. (3) Na data de corte dos dados, 89% (16/18) dos pacientes com remissão confirmada ainda estavam em tratamento. (4) A duração mediana da resposta (DOR) não foi alcançada e a taxa de DOR de 6 meses foi de 83%. (5) Independentemente do genótipo de fusão RET, há remissão.

Segurança: o pralsetinib é bem tolerado e sua segurança é controlável. No estudo, o pralsetinibe foi bem tolerado e não houve interrupção do tratamento ou morte causada por eventos adversos relacionados ao pralsetinibe.

A estrutura molecular do pralsetinib (fonte da imagem: aobious.com)

Fusões e mutações ativadas por RET são os principais condutores de doenças para muitos tipos de câncer, incluindo NSCLC e MTC. A fusão RET envolve cerca de 1-2% dos pacientes com NSCLC e cerca de 10-20% dos pacientes com carcinoma papilar da tireóide (PTC), enquanto as mutações RET envolvem cerca de 90% dos pacientes com CMT avançado. Além disso, alterações de RET de baixa frequência também foram observadas em câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas e outros cânceres, e a fusão de RET também foi observada em pacientes com NSCLC com mutação de EGFR resistente a drogas.

O pralsetinib foi desenvolvido pela equipe de pesquisa da Blueprint Medicines com base em sua biblioteca de compostos proprietários. Em estudos pré-clínicos, o pralsetinib sempre mostrou títulos sub-nanomolares contra as fusões gênicas RET mais comuns, ativando mutações e mutações de resistência a medicamentos. Além disso, a seletividade do pralsetinib para RET é significativamente melhorada em comparação com os inibidores multicinase aprovados. Entre eles, a eficácia do pralsetinibe é mais de 90 vezes maior do que a do VEGFR2. Ao inibir mutações primárias e secundárias, espera-se que o pralsetinib supere e previna a ocorrência de resistência clínica aos medicamentos. Espera-se que esse método de tratamento alcance remissão clínica duradoura em pacientes com diferentes variantes do RET e tenha boa segurança.

Vale ressaltar que Eli Lilly Retevmo (selpercatinibe) é o primeiro inibidor de RET aprovado. A droga foi desenvolvida pela Loxo Oncology, uma empresa de oncologia sob a Eli Lilly e foi aprovada pelo FDA dos EUA em maio de 2020. É usada para tratar pacientes com 3 tipos de tumores com alterações genéticas (mutações ou fusões) no gene RET: não - câncer de pulmão de pequenas células (NSCLC), câncer medular da tireoide (MTC), outros tipos de câncer de tireoide.

Em termos de medicamentos, o Retevmo é tomado por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. Retevmo é o primeiro medicamento terapêutico aprovado especificamente para pacientes com câncer portadores de alterações genéticas RET. O medicamento é adequado para o tratamento de: (1) pacientes adultos com NSCLC avançado ou metastático; (2) Pacientes com CMT avançado ou metastático que têm ≥12 anos de idade e requerem tratamento sistêmico; (3) Têm ≥12 anos de idade e requerem tratamento sistêmico e são radioativos. Pacientes com câncer de tireoide positivo com fusão RET avançado que pararam de responder à terapia com iodo ou não são adequados para terapia com iodo radioativo. É particularmente importante mencionar que até 50% dos pacientes com NSCLC de fusão RET positivo podem ter metástases cerebrais tumorais. Entre os pacientes com metástases cerebrais basais, Retevmo mostrou um forte efeito, com remissão intracraniana (CNS-ORR) de até 91% (n=10/11).